《BioData Mining》：罕见变异携带者的丰富表型提示罕见病患者的致病机制

罕见病的特征是复杂、异质且难以辨识，其发病率低但总体影响广泛，全球约有4.46亿人受到影响。由于罕见病的诊断困难，患者往往经历漫长的诊断过程。对于罕见的隐性疾病，发病需要两个拷贝的相关基因或单个X连锁基因的突变都被破坏。当一个个体携带一个正常功能的基因拷贝和一个受损的拷贝时，他们可能表现出与疾病相关的但较轻的症状。  

国外研究团队探讨了罕见变异携带者的丰富表型如何暗示罕见病患者的致病机制，通过分析大规模人群队列的数据来增进对罕见病的理解，并为这些疾病的诊断和个性化治疗策略提供新的见解。

（图片源于文献 丰富的表型和相关的身体系统）

研究聚焦于未确诊疾病网络（UDN）中的患者，这些患者患有复杂的罕见病，通常表现为多系统受累。研究中选取了一组患有癫痫的UDN患者，通过比较UK Biobank（UKB）中具有相似基因型的个体，试图找到可能导致癫痫症状的潜在机制。UKB是一个包含来自英国50万年龄在40至69岁之间的参与者的基因和表型信息的控制数据集。

通过对130个基因的研究，研究人员发现了一些显著富集的表型，主要影响骨骼、循环、消化或免疫系统，而不是神经系统。例如，MPO基因的变异体与感染敏感性有关，这可能间接导致失眠并触发癫痫发作；P2RX7基因则与炎症标志物相关，而炎症已被证明与癫痫有关联；PIGQ基因的变异体与消化系统症状相关，这可能是通过肠脑轴影响神经系统的；SQSTM1基因与骨病相关，异常的颅骨生长可增加颅内压力，从而引发癫痫；COL27A1基因与全身脂肪自由质量的异常相关，这可能暗示着代谢问题对神经系统的间接影响；最后，CACNA2D2基因的变异体也显示出与某些血液参数的关联。

（图片源于文献 通过队列分析洞察罕见疾病患者的癫痫机制的工作流程）

上述发现表明，癫痫作为症状可能是多种复杂且异质的生物学原因最终导致的结果，而不仅仅是直接的神经学因素所致。研究还强调了通过分析大规模人群队列数据来理解罕见病的重要性，以及将罕见病与普通人群中可能采取行动的症状建立联系的价值。这种连接不仅有助于直接识别某些症状的根本原因，还可以更广泛地提高对隐性疾病的理解，激励改进诊断方法和治疗方法的发展。

为了进一步探索这些机制，研究人员提出了未来工作的方向，包括深入研究特定基因的功能及其与其他生物过程的关系，以及开发基于这些新发现的诊断工具和治疗干预措施。此外，随着更多关于罕见病的知识积累和技术进步，预计会有更多的机会去改善那些受影响最严重的人们的生活质量。

参考文献：

Fitzsimmons, L., Undiagnosed Diseases Network., Beaulieu-Jones, B. et al. Enriched phenotypes in rare variant carriers suggest pathogenic mechanisms in rare disease patients. BioData Mining 18, 6 (2025).