Adv Sci：哈尔滨医科大学赵艳滨/高越团队研究阐明整合素β8通过调节CCL5促进LUAD进展，促进巨噬细胞浸润和极化

肿瘤微环境（TME）影响肿瘤的进展和转移。整合素β8 （ITGβ8）是整合素家族的一员，在多种癌症中表达上调。

2024年11月13日，哈尔滨医科大学赵艳滨，高越共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Integrin β8 Facilitates Macrophage Infiltration and Polarization by Regulating CCL5 to Promote LUAD Progression”的研究论文。该研究阐明了ITGβ8在LUAD细胞与巨噬细胞之间的反馈机制。

研究确定ITGβ8为介导肺腺癌（LUAD）细胞与巨噬细胞相互作用的关键因子。ITGβ8表达水平升高与LUAD患者CD163+巨噬细胞数量增加和预后不良相关。LUAD细胞中ITGβ8的过表达促进THP-1巨噬细胞向M2表型极化。相比之下，THP-1巨噬细胞及过表达ITG β8的A549细胞共培养的TCM（条件培养基）促进了A549细胞的增殖和侵袭。在机制上，趋化因子配体5 （CCL5）在介导ITG β8诱导的巨噬细胞极化中起重要作用，磷酸化肌肽3激酶(PI3K)/AKT丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)/干扰素调节因子9 （IRF9）通路参与了这一过程。此外，M2样巨噬细胞产生的白细胞介素8 （IL8）和白细胞介素10 （IL10）通过SPI-1原癌基因（SPI1）调节LUAD细胞中ITGβ8的表达。

在所有恶性肿瘤中，肺癌在全世界的发病率和死亡率最高。它可以大致分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC占所有病例的85%以上。非小细胞肺癌最常见的组织学亚型是肺腺癌（LUAD）（40%）。然而，LUAD患者的5年总生存率（OS）不到20%，尽管近几十年来多模式治疗方案（如靶向治疗、免疫治疗、放射治疗和无创手术切除）取得了重大进展。因此，为了确定有效的治疗靶点，有必要研究LUAD发展的分子机制。

肿瘤微环境（TME）影响肿瘤进展和转移，影响患者预后。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是TME中免疫细胞群的重要组成部分，一般认为M1样巨噬细胞的增加可以抑制肿瘤的发展；然而，M2样巨噬细胞通过分泌多种生长因子、细胞因子和蛋白酶促进肿瘤的生长和扩散，促进血管生成、肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，并与不良预后相关。此外，M2样巨噬细胞可以增加免疫耐受，帮助肿瘤逃避免疫清除。因此，M2样巨噬细胞被认为是辅助抗癌治疗的潜在靶点，最近针对TAM的M2极化的治疗方法已经显示出令人鼓舞的结果。巨噬细胞和肿瘤细胞之间存在复杂串扰。研究表明，巨噬细胞调节肿瘤细胞的恶性行为。另一方面，肿瘤细胞来源的趋化因子、外泌体和乳酸调节巨噬细胞的极化和募集。因此，更深入地分析肿瘤细胞与TAM之间串扰并确定潜在机制对于确定新的治疗靶点至关重要。

ITGβ8在LUAD和巨噬细胞串扰中的作用（图源自Advanced Science）

整合素是一类跨膜糖蛋白粘附分子，可介导细胞-细胞外基质（ECM）相互作用并激活多种细胞内信号通路。关于整合素与TAM之间相互作用的研究已经有报道。整合素αvβ5作为胶质瘤干细胞的受体，结合TAM分泌的转化生长因子β (TGFBI)。然后整合素αvβ5激活SRC原癌基因、非受体酪氨酸激酶（SRC）信号通路和转录信号换能器和激活因子3 （STAT3）通路，促进胶质母细胞瘤（GBM）干细胞驱动的肿瘤生长。在卵巢癌中，骨膜蛋白（POSTN）与整合素αvβ3和整合素αvβ5相互作用，并通过核因子κ B （NF-kB）调控巨噬细胞极化。然而，ITGβ8在LUAD细胞和TAM中的作用尚未阐明。

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶-B （PI3K/AKT）信号通路被认为是癌症中最常被破坏的信号通路之一，对细胞运动、生长和存活至关重要。干扰素调节因子9 （IRF9）作为干扰素下游通路的主要组成部分，不仅在病毒和炎症的防御中起着至关重要的作用，还参与血管生成和抗癌药物的耐药。此外，趋化因子是介导肿瘤细胞与TAM相互作用的重要信使。根据先前的报道，脊索瘤细胞通过分泌趋化因子（C-C基序）配体5 （CCL5）来招募和极化TAM，从而促进恶性肿瘤的进展。相反，TAM可产生CCL5，通过激活β-catenin/STAT3信号通路，促进前列腺癌细胞的干细胞化和转移。阻断TME中的CCL5-C-C基序趋化因子受体5 （CCR5）轴可能是一种潜在的临床可行的抑制人叶状乳腺肿瘤生长的策略。因此，靶向CCL5-CCR5轴及其相关通路被假设为LUAD的一种新的治疗策略。

研究发现ITGβ8在LUAD中上调，并与不良预后显著相关。ITGβ8通过激活PI3K/AKT/IRF9/CCL5轴调控巨噬细胞极化和募集，从而促进LUAD的进展。此外，TAM产生的白细胞介素8 （IL8）和白细胞介素10 （IL10）通过SPI-1原癌基因（SPI1）促进ITGβ8在肿瘤细胞中的转录。研究增强了对巨噬细胞极化和LUAD进展的串扰机制的理解，并提供了新的见解。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406865