无需化疗,73%患者肿瘤缩小!《自然-医学》:即使已多线治疗,仍可持续缓解

2025-01-23 医学新视点 医学新视点 发表于陕西省

该研究表明在接受过大量治疗的HER2突变患者中,使用无化疗的tucatinib联合曲妥珠单抗方案,可达到持久缓解的作用,且患者耐受性良好。

约2%~5%的乳腺癌患者携带人表皮生长因子受体-2(HER2)突变。既往篮式研究(用于测试特定治疗方式对多种疾病的效果,无论患者患有什么疾病,只要携带特定突变,都可进入该研究)和病例报告均显示,HER2靶向药物治疗HER2突变的转移性乳腺癌具有很好的临床抗肿瘤活性。但目前美国FDA或欧洲药品管理局(EMA)尚未批准相关药物专门用于治疗HER2突变转移性乳腺癌。

Tucatinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂,对HER2具有高选择性,已在全球多个国家或地区获批用于治疗既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌(与曲妥珠单抗、卡培他滨联用),或是既往接受过治疗的HER2阳性转移性结直肠癌(与曲妥珠单抗联用)。临床前研究数据显示,在HER2突变的多种实体瘤相关模型中,tucatinib联合曲妥珠单抗显示出抗肿瘤活性,提示HER2突变患者或可从联合用药治疗中获益。

近日,Nature Medicine发表了SGNTUC-019篮式研究结果,表明在接受过大量治疗的HER2突变患者中,使用无化疗的tucatinib联合曲妥珠单抗方案,可达到持久缓解的作用,且患者耐受性良好。研究结果支持在这部分患者群体中开展进一步HER2靶向治疗研究。

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截图来源:Nature Medicine

SGNTUC-019是一项开放标签、篮式研究,在既往接受过治疗的局部晚期、不可切除或转移性HER2突变的实体瘤患者中开展。该研究纳入的乳腺癌队列为:HER2突变局部晚期或转移性乳腺癌,无HER2过表达或扩增证据,在欧洲、北美和亚洲地区的医疗机构入组的患者。入组患者必须满足以下条件:1)既往至少在一线全身治疗期间或之后发生疾病进展;2)患者已无法耐受最近使用的全身治疗方案;3)激素受体(HR)阳性患者必须在存在转移性病灶条件下,接受过细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK 4/6)抑制剂治疗。

患者均口服tucatinib(300 mg,每天2次)+曲妥珠单抗(8 mg/kg,静脉注射,而后接受6 mg/kg,每3周一次,21天为一个周期)。HR阳性患者同时接受氟维司群。2021年9月至2022年12月,共有31例患者入组(注:1例患者最初被认为疗效不可评价,但后来发现疗效可评价,因此比计划多招募了1例患者),所有患者中位年龄64岁,87%为HR阳性,既往中位治疗线数为4线。截至2023年11月1日,中位随访时间为15个月,仍有9例患者在接受研究治疗、10例患者接受长期随访、12例患者退出研究。

研究结果显示,经研究者评估确认的客观缓解率(ORR)方面:

  • 所有患者ORR为41.9%(90%CI:26.9%~58.2%),其中2例患者为完全缓解;HR阳性和HR阴性转移性乳腺癌患者的ORR分别为44.4%(90%CI:28%~61.8%)和25%(90%CI:1.3%~75.1%);31例患者中,13例为导管乳腺癌、18例为小叶乳腺癌,二者ORR相似,分别为38.5%(90%CI:16.6%~64.5%)和44.4%(90%CI:24.4%~65.9%)。

  • 中位持续缓解时间(DoR)为12.6个月(90%CI:4.7个月~无法估计),治疗至首次缓解的中位时间为1.4个月;

  • 疾病控制率为80.6%(90%CI:65.3%~91.2%);

30例在基线和基线后至少有一次评估的患者中,22例(73%)的患者肿瘤缩小

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▲30例患者肿瘤变化情况(图片来源:参考文献[1])

  • 中位无进展生存期(PFS)为9.5个月(90%CI:5.4~13.8)、6个月和12个月PFS率分别预估为65%(90%CI:48.3%~77.5%)和45%(90%CI:28.8%~60.0%);

  • 中位总生存期(OS)为20.1个月(90%CI:15.9~无法估计)、12个月OS率预估为74.2%(90%CI:58.6~84.7)。

安全性方面,常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、瘙痒等。2例患者因不良反应停用tucatinib,包括天冬氨酸转氨酶升高和假性肝硬化,无患者因曲妥珠单抗或氟维司群而停药。无一例患者因不良事件而死亡。

随着科学的进步,靶向HER2的单克隆抗体、抗体-药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂等药物的诞生,显著改善了HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS和OS。但HER2突变转移性乳腺癌患者使用HER2靶向治疗的临床获益并未得到确认。本次研究结果显示,tucatinib+曲妥珠单抗可使既往接受过治疗的HER2突变转移性乳腺癌患者ORR达到41.9%,且治疗反应较为持久,DoR中位数可达到12.6个月。即使患者接受过多线(中位4线)全身治疗也仍能观察到抗肿瘤活性。

参考资料

[1]Okines, A.F.C., Curigliano, G., Mizuno, N. et al. Tucatinib and trastuzumab in HER2-mutated metastatic breast cancer: a phase 2 basket trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03462-0

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