NEJM：从80%患儿无药可治，到94%患儿病情稳定，基因疗法逆转致命疾病困局

“脑性肾上腺脑白质营养不良（CALD）是一种毁灭性的脑部疾病，会在童年和发育黄金时期发作。过去，80%的患者来到我们医院时已经奄奄一息，现在这个比例已经发生了逆转。”回顾基因疗法对CALD患儿的改变，美国麻省总医院（MGH）神经内科脑白质营养不良诊所主任Florian Eichler博士不无感慨。

CALD是一种罕见的X染色体连锁遗传性脑部疾病，主要发生于男孩，因ABCD1基因突变导致过氧化物酶体功能缺失，引起大量异常的极长链脂肪酸（VLCFAs）沉积于大脑白质和肾上腺，带来进行性、不可逆的神经功能丧失，最终导致过早死亡。过去，CALD患者唯一可用的治疗选择是接受同种异体造血干细胞移植（HSCT）。然而，据估计，超过80%的CALD患者的兄弟姐妹中没有可匹配的供体。

两年前，美国FDA批准的首款CALD基因疗法Skysona（elivaldogene autotemcel，也称为eli-cel）为这些患儿带来了生命希望。Eli-cel利用Lenti-D慢病毒载体，在体外将ABCD1基因的功能性拷贝导入到患者自身的造血干细胞中，再输回到患者体内，从而促进VLCFAs分解、避免毒性积累。

如今，首批在临床试验中接受eli-cel治疗的CALD患儿，中位随访时间已超过6年。长期疗效数据显示，eli-cel能够控制这种神经系统疾病的进展，94%的患者神经功能没有下降，超过80%的患者没有出现严重残疾。近日，eli-cel治疗CALD的长期随访结果以两篇论文的形式发表于权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）。

截图来源：The New England Journal of Medicine

此次发表的一项长期疗效分析研究共纳入ALD-102试验中32名接受eli-cel治疗的CALD患儿，其中29 名患儿（91%）完成了为期24个月的试验，并正在接受长期随访监测。

• 在治疗第24个月时，所有接受治疗的32名患儿中共有30名患儿仍然存活，总体生存率为94%；29名完成试验的患儿中，无一人出现重大功能障碍。

• 在最近一次评估中（中位随访时间为6年），32名患儿中有30名（94%）的神经功能评分与基线评分相比稳定；26名患儿（81%）没有重大功能障碍。

截图来源：The New England Journal of Medicine

另一项长期安全性分析进一步综合了ALD-104试验的数据。ALD-102试验中有1名患儿发生骨髓增生异常综合征（MDS），在ALD-104试验的35名患儿中，有6名患儿发生血液肿瘤（5例MDS，1例急性髓系白血病）。研究团队推测，这些病例可能与Lenti-D 慢病毒载体带来致癌基因或体细胞遗传缺陷有关。另外，研究ALD-104的试验方案与ALD-102略有不同，在干细胞移植期间的化疗方案可能也增加了血液肿瘤风险。

7名血液肿瘤患儿大多得到了控制：

• 5名MDS患儿接受了同种异体HSCT，其中4名MDS未复发，另1名患儿在HSCT后20个月时（eli-cel治疗后49个月）死亡，推测死因为移植物抗宿主病（HSCT的主要并发症）。

• 1名新近发生MDS的患儿正在等待HSCT。

• 1名AML患儿仍然存活，在HSCT后已实现完全供体嵌合。

研究团队将继续探索血液肿瘤的潜在病因，并认为需优先考虑改进慢病毒载体和完善CALD的HSCT方案。

Florian Eichler博士是长期疗效论文的第一作者，他表示，“我们很高兴已经能够稳定控制这种神经系统疾病、并让这些男孩恢复充实的生活，但我们也正在积极探索和解决治疗中出现的血液肿瘤风险。”

“CALD治疗取得的重大进展令人鼓舞。虽然基因疗法和载体技术仍有待完善，但这些进展为面临有限治疗选择的家庭带来了希望。” 两项研究的重要作者，波士顿儿童医院血液学/肿瘤科主任David A. Williams博士表示，“每一次进步，都让我们更接近这些家庭迫切需要的答案。我们将坚定不移地改善疗法安全性和有效性，相关研究正在进行中。”

参考资料

[1] Florian Eichler, et al., (2024). Lentiviral Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2400442

[2] Christine N. Duncan, et al., (2024). Hematologic Cancer after Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2405541

[3] Gene therapy shows long-term benefit for patients with a rare pediatric brain disease. Retrieved October 12, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1060638