Cancer Res：首都医科大学桂晋刚/倪鑫合作研究探讨肿瘤细胞配体CD112和CD155对γδT细胞活化的调节作用

肿瘤细胞与γδT细胞在肿瘤微环境中的动态相互作用显著影响疾病进展和免疫治疗结果。

2025年1月15日，首都医科大学桂晋刚和倪鑫共同通讯在Cancer Research在线发表题为“Spatial and Single-Cell Analyses Reveal Heterogeneity of DNAM-1 Receptor–Ligand Interactions That Instructs Intratumoral γδT-cell Activity”的研究论文。该研究探讨了肿瘤细胞配体CD112和CD155对γδT细胞活化的调节作用，它们通过与γδT细胞上的激活受体DNAM-1相互作用来发挥作用。

来自神经母细胞瘤的空间转录组学、单细胞RNA测序以及空间代谢组学分析显示，CD112和CD155的表达水平及其定位在肿瘤内外存在差异，这与肿瘤的分化状态、代谢途径以及最终的疾病预后和患者生存期相关。体内肿瘤异种移植实验和体外共培养实验表明，肿瘤中CD112/CD155的高表达比率增强了γδT细胞介导的细胞毒性，而低比率则促进了肿瘤的耐药性。从机制上讲，CD112通过维持DNAM-1介导的γδT细胞活化发挥作用，而CD155则通过E3泛素连接酶三联体包含21（TRIM21）介导的泛素蛋白酶体降解下调DNAM-1的表达。通过与不同表达CD112和CD155的肿瘤细胞相互作用，肿瘤内的γδT细胞展现出不同程度的活化和DNAM-1表达，代表了三大功能亚群。本研究强调了肿瘤免疫交叉对话的复杂性，并为肿瘤异质性如何塑造免疫景观提供了新的见解。

神经母细胞瘤（NB）是最常见且最致命的儿科肿瘤，全球约占所有与癌症相关的儿科死亡的15%。最新数据显示，它是中国1-4岁儿童中第二大常见的癌症。神经母细胞瘤表现出异质性的临床进程，既有自发缓解的情况，也有尽管进行广泛的多模式治疗，仍然进展为严重病情的情况。低风险或中等风险的患者的整体生存率超过95%，而高风险患者中有不到50%的患者能够战胜肿瘤复发和转移。

传统的化疗和放疗以及先进的免疫疗法，如抗GD2抗体和GD2 CAR-T的疗效有限，主要归因于强大的免疫抑制肿瘤微环境（TME）和肿瘤细胞的内在耐药性。肿瘤与免疫细胞之间的相互作用复杂且动态调节。在细胞接触下，肿瘤细胞可以上调膜蛋白，包括PD-L1、FGL1和B7H4，激活免疫检查点通路，从而抑制免疫反应并增强肿瘤存活。通过受体-配体相互作用，肿瘤细胞通过下调激活受体来解除免疫细胞的抑制。肿瘤间和肿瘤内的异质性，包括细胞遗传多样性、代谢物组成、增殖活性和干性状态，进一步复杂了免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用。在同一肿瘤内，空间异质性影响免疫细胞的浸润、肿瘤微环境的重塑、肿瘤细胞的转移以及患者的生存预后。

模式机理图（图片源自Cancer Research ）

DNAM-1是γδT细胞、CD8 T细胞和自然杀伤（NK）细胞上表达的激活受体，对它们的细胞毒性活性至关重要。在神经母细胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病（AML）和T细胞淋巴瘤的患者中，DNAM-1表达减少与肿瘤杀伤功能受损相关。DNAM-1识别肿瘤细胞上的配体CD112和CD155，并与抑制性受体（如TIGIT、CD96和CD112R）竞争。DNAM-1与配体的相互作用对于靶向不同的肿瘤细胞至关重要，包括多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤和黑色素瘤等。肿瘤中CD112的表达减少会损害NK细胞的识别和细胞毒性，从而导致免疫逃逸和不良预后。

CD155也通过与DNAM-1结合来介导肿瘤细胞的最佳杀伤。然而，最近的研究表明，肿瘤上CD155的表达通过与DNAM-1相互作用抑制CD8 T细胞和NK细胞的功能，而缺乏CD155表达则增强肿瘤对免疫细胞杀伤的易感性。作为结合免疫细胞激活受体的功能分子，包括CD112和CD155在内的多个配体在肿瘤细胞中表现出显著的变异。不同的配体组成和冗余协同作用于免疫监视和肿瘤逃逸。在某些病理生理条件下，如病毒感染，CD112和CD155可能同时下调。调节一个配体可能影响另一个配体的表达；例如，在缺乏CD155的小鼠中，肿瘤细胞中CD112的上调可能伴随着CD8 T细胞中DNAM-1的增加和TIGIT的减少，提示免疫监视对甲基化胆蒽诱导肿瘤的补偿机制。然而，CD112和CD155在肿瘤细胞上的调控及其与免疫细胞上DNAM-1的相互作用，在免疫监视或肿瘤逃逸的背景下仍不完全明了。

在免疫细胞中，γδT细胞是癌症免疫治疗中的关键参与者，因为它们具有MHC独立性和较高的肿瘤浸润性。作者的前期研究表明，神经母细胞瘤患者的γδT细胞数量增加，但这些细胞表现出功能受损、DNAM-1表达下降和Th17极化增强的特征。在肿瘤内部，各种因素影响γδT细胞的浸润、激活和功能可塑性。然而，肿瘤细胞异质性与γδT细胞功能状态之间的关联仍不清楚，特别是CD112和CD155在肿瘤细胞中的表达变异如何影响DNAM-1介导的γδT细胞激活。理解这些见解对于揭示配体异质性如何影响免疫细胞功能和疾病结果至关重要。

在本研究中，作者使用大规模RNA测序、空间分析和单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，识别了在γδT细胞中的肿瘤间和肿瘤内异质性，发现其功能激活和DNAM-1表达的程度与患者的预后和生存密切相关。γδT细胞的这种功能异质性来自与表达不同水平和空间分布的CD112和CD155的肿瘤细胞的相互作用。scRNA-seq和空间代谢组分析揭示，具有不同CD112/CD155表达比率的肿瘤属于不同的亚群，这些亚群以其分化状态、代谢率和风险水平为特征。功能研究表明，具有高CD112/CD155比率的肿瘤容易受到γδT细胞的细胞毒性作用，而低比率的肿瘤则表现出对γδT细胞杀伤的耐受性。由于DNAM-1-配体相互作用与肿瘤异质性的结合，出现了三种主要的γδT细胞功能亚群。在高CD112/CD155比率的肿瘤中，表达较高DNAM-1的IFN-γ+型-1 γδT细胞较为丰富。相反，在低CD112/CD155比率的肿瘤中，两个亚群的γδT细胞（IL-17+型-3亚群和一个新的IFN-γ-IL-17-CXCR6hi亚群）表现出明显低的DNAM-1表达。这项研究突出了由于肿瘤微环境中配体-受体相互作用的异质性，γδT细胞激活的多层次抑制。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-1509