【醉翁之艺】在接受重大非心脏手术的老年患者中，浅麻醉与深麻醉期间使用右美托咪定对术后谵妄的影响：一项多中心随机析因试验

1.介绍

术后谵妄（POD）是手术后发生的急性脑功能障碍，其特征表现为注意力、认知和意识的急性恶化。对于接受大型手术的老年患者，报告的POD发生率范围在13%到50%之间，这与不良临床结果有关，包括术后并发症增加、住院时间延长、生活质量差和死亡率增加。

术中使用的麻醉药物和麻醉深度可能会影响POD的发生率。右美托咪定是一种高度选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂，用于镇静和镇痛。近期研究表明，右美托咪定可能对POD具有保护作用；然而，目前的证据仍然不足。关于麻醉深度，这种不确定性同样存在。我们之前的meta分析发现，深麻醉（双频指数（BIS）值在30到45之间）与浅麻醉（BIS值在45到60之间）相比，与POD风险增加相关。然而，另一个meta分析并不支持这种相关性。尚无研究评估这两种干预措施（右美托咪定的使用和麻醉深度）对接受大型手术的老年患者POD的影响。

考虑到这一背景，我们打算对接受大型非心脏手术的老年患者进行一项多中心随机析因试验。我们假设：(1) 与生理盐水安慰剂相比，右美托咪定的使用将降低POD的发生率；(2) 与深麻醉相比，浅麻醉将导致POD风险降低。我们的初步研究已证明了这一试验的可行性。

2. 方法

2.1 研究设计

本多中心、随机、对照的析因试验是基于近期发表的初步研究而设计的。该试验将在中国的三家三级医院进行（苏州大学附属第一医院、太仓市第一人民医院和张家港市第一人民医院）。本试验方案的报告符合《标准方案条目：干预试验的建议》（SPIRIT）指南的要求

在线补充文件1：

https://bmjopen.bmj.com/content/14/10/e083312）

2.2 研究现状

我们计划招募420名在2023年8月至2025年7月期间计划进行重大非心脏手术的老年患者。第一位患者于2023年8月1日入组，到2024年8月30日，我们已招募了180名患者。患者将接受以下四种右美托咪定和麻醉深度组合中的一种： (1) 在浅麻醉期间输注右美托咪定， (2) 在深麻醉期间输注右美托咪定， (3) 在浅麻醉期间输注生理盐水（安慰剂）或 (4) 在深麻醉期间输注安慰剂。该试验的流程图见图1。根据SPIRIT指南，患者入组、试验干预和结果测量见表1。

2.3 纳入标准

1.年龄≥60岁。

2.美国麻醉医师协会（ASA）身体状态I-III。

3.在全身麻醉下接受重大非心脏手术（胸部、腹部、泌尿科、骨科和脊柱手术）并使用患者自控镇痛（PCA）。

4.预计麻醉时间≥1.5小时。

5.预计术后住院时间≥2天。

2.4 排除标准

1.急诊手术。

2.心动过缓（心率（HR）< 50次/分钟），病态窦房综合症，左心室射血分数<30%，未植入起搏器的二级或更高级房室传导阻滞。

3.有阿尔茨海默病或帕金森病的病史，简易精神状态检查量表（MMSE）得分<23。

4.酗酒（定义为饮酒者的酗酒分数> 8）。

5.无法进行脑电双频监测（BIS）。

6.拒绝参与。

2.5 随机化和盲法

一名独立的研究人员将进行在线随机化，采用1:1:1:1的比率，区块大小为8，并根据试验地点进行分层。根据随机数序列，患者将被分配到上述四个研究组中的一个。分配的具体细节将被隐藏在不透明密封的信封中。麻醉医生将对使用的右美托咪定和安慰剂保持盲法，但对麻醉深度的分配则不进行盲法处理。所有患者、围手术期护理团队、术后结果收集人员和统计人员将对分组分配保持盲法。

2.6 研究干预措施

在右美托咪定组，患者将接受静脉内右美托咪定输注（0.5 µg/kg/h），从皮肤切口开始直到伤口闭合。我们根据我们的初步试验和近期研究选择了这个给药方案，这些近期研究表明在手术过程中使用右美托咪定（无论是否在术后使用）可以降低术后谵妄的发生率。

根据之前的meta分析，研究将BIS值范围45到60定义为浅麻醉，30到45定义为深麻醉。在本研究中，浅麻醉组的BIS目标将设定为55（可接受范围为50–60），深麻醉组的BIS目标将设定为40（可接受范围为35–45），这与我们的初步试验中的定义一致。如果BIS值达到范围的下限或上限，丙泊酚的输注速率将立即进行调整。

为了确保患者安全，在出现严重血流动力学事件（例如严重低血压和心动过缓）时，麻醉提供者可以暂停研究药物输注，并不再追求BIS目标。

2.7 麻醉

所有患者将通过心电图、动脉血压、脉搏血氧仪、体温和BIS进行监测。将使用静脉注射丙泊酚（1.0–1.5 mg/kg）、舒芬太尼（0.3 µg/kg）和顺式阿曲库铵（0.2 mg/kg）来诱导麻醉。气管插管后，患者将接受机械通气。麻醉将通过丙泊酚输注（50–150 µg/kg/min）进行维持。不使用挥发性麻醉剂，如七氟烷、地氟烷或一氧化二氮。将间歇性给药舒芬太尼（0.1 µg/kg）以提供足够的镇痛。静脉给予地塞米松（5mg）和昂丹司琼（4mg）以预防术后恶心和呕吐。液体疗法包括缓冲林格氏溶液、胶体溶液，以及在临床指示下输注红细胞和/或新鲜冰冻血浆。术后疼痛将通过使用芬太尼的患者自控镇痛（PCA）进行治疗。其他围手术期管理将由主治医生决定，并遵循院内对接受重大手术的老年患者的护理标准。

2.8 基线和围手术期数据

将记录人口学和基线特征，包括年龄、性别、体重、身高、教育水平、ASA身体状态、5因子修正虚弱指数评分、Charlson合并症指数评分、MMSE评分、手术类型以及基线平均动脉压（MAP）和心率（HR）值。基线MAP将计算为术前多次血压测量的平均值。围手术期数据包括术中BIS值；丙泊酚、舒芬太尼和右美托咪定的剂量；术中失血量、输注液体量、输血量和尿量；手术时间、拔管时间和麻醉后恢复室停留时间；以及重症监护病房（ICU）入住情况。评估认知功能的研究人员将接受资深神经心理学家的全面培训。

2.9 主要结果

主要结果是到术后第7天（包括周末）或出院前的术后谵妄（POD）发生率，以较早者为准。POD评估将在08:00–10:00和19:00–21:00进行，采用3分钟意识模糊评估法或ICU意识模糊评估法（CAM-ICU），适用于接受插管的患者。

2.10 次要结果

支持主要结果的次要结果包括发生术后谵妄（POD）的天数、POD的类型以及30天的认知功能。与疼痛相关的结果包括术后24小时和48小时的静息疼痛评分和活动时疼痛评分，以及术后0-24小时和24-48小时的患者自控静脉芬太尼使用量。其他结果包括低血压、心动过缓、术后恶心和呕吐、非谵妄并发症、术后住院天数和30天内死亡率。

具体来说，POD分为三种类型：低活动型、高活动型和混合型。术后疼痛将使用一个数值评分量表进行评估，该量表的范围为0（表示无痛）到10（表示可以想象的最严重的疼痛）。低血压定义为平均动脉压（MAP）相对于基线的下降超过30%。心动过缓定义为心率（HR）低于每分钟45次。非谵妄并发症的详细信息可在在线补充文件2（https://bmjopen.bmj.com/content/14/10/e083312）中找到。30天的认知功能将使用10项认知状态电话访谈测试进行评估。

2.11 数据收集与监测

所有数据将通过病例报告表进行收集，并录入电子数据库。我们设有一个独立的数据与安全监测委员会（DSMB），委员会成员包括一名主治麻醉医师、一名资深神经心理学家、一名药剂师和一名统计学家。DSMB将持续审查研究的实施情况，监测数据的质量与完整性，并确保患者的安全。

2.12 样本量计算

我们的初步研究报告了POD（术后谵妄）的发生率（使用右美托咪定为7.7%，安慰剂为17.9%，浅麻醉为7.5%，深麻醉为18.4%），但不足以评估疗效。这些POD的发生率与文献报道一致。此外，我们的初步数据表明，右美托咪啶与麻醉深度对POD没有显著交互作用（p = 0.477）。因此，我们设计了这项多中心试验，以确定每种治疗对POD的主要影响。在双侧α水平为0.025且功效为80%的情况下，本试验应包含406名患者，以检测右美托咪啶与安慰剂之间的POD差异，以及360名患者以检测浅麻醉与深麻醉之间的POD差异。我们选择了406的样本量，并考虑了大约4%的脱落率（在我们的初步研究中脱落率为2.5%）；因此，我们决定招募总共420名患者，四个研究组每组105名。样本量的计算使用了Power Analysis & Sample Size软件（V.11, NCSS, Kaysville, UT, USA）。

2.13 统计分析

将使用Shapiro-Wilk检验评估连续数据的正态性，并根据分布以均值（SD）或中位数（四分位数间距）报告。分类数据将以数字（百分比）报告。将使用独立t检验、Mann-Whitney秩和检验、Kruskal-Wallis检验、χ²检验或Fisher确切检验（视情况而定）对主要和次要结果进行分析，并报告其95% CI的风险差异或平均/中位数差异。谵妄时间的数据将使用Kaplan-Meier曲线进行描述，并使用cox回归中95% CI的HR进行分析。四组间POD的发生率将使用逻辑回归进行分析，并以95% CI的OR报告。考虑到析因设计，将采用逻辑回归模型，以POD作为结果变量，评估右美托咪定使用与麻醉深度之间是否存在相互作用。

所有分析都将在改良的意向治疗人群中进行，包括所有接受手术且具有主要结果数据的随机患者。总α水平为0.05，调整两种治疗后主要结果的显著性标准为0.025（即0.05/2，Bonferroni校正）。对于探索性次要结果，将不进行多次测试调整。不计划进行中期分析。由于缺失数据在我们的初步研究中并不常见，因此我们不会在本试验中对缺失数据进行插补。统计分析将使用SPSS软件（V.25.0, IBM SPSS Inc., Chicago, IL, USA）进行。

2.14 患者和公众参与

患者和/或公众将不会参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。

3. 讨论

这项多中心、随机、对照、析因试验旨在确定两种麻醉干预（右美托咪定的使用和麻醉深度）对接受重大非心脏手术的老年患者POD的影响。我们主要关注每种治疗方案的主要效果。此外，我们将使用析因设计探索这两种处理之间的交互作用。

根据对初步研究的设计和统计考虑的建议，我们最近的工作为这项正在进行的多中心试验提供了基础。在我们的初步研究中，所有预定义的可行性终点都成功实现，特别是高同意率、低脱落率、及时招募、盲法实施、计划输注研究药物、高比例的患者达到BIS目标和完成计划的POD测定。我们还估计了对照组（即安慰剂组和深麻醉组）的POD发生率和干预组（即右美托咪定组和浅麻醉组）的治疗效果。根据现有证据，接受右美托咪定的患者POD发生率达25%，接受生理盐水安慰剂的患者POD发生率达43%，产生风险比为0.54 (95% CI 0.46 ~ 0.64)的治疗效果；浅麻醉后POD发生率为18%，深麻醉后为28%，风险比为0.64 （95% CI 0.52 ~ 0.78）。在我们的初步研究中，观察到的POD发生率在这些范围内。基于这些，我们证明了这项多中心试验的样本量是合理的，足以回答研究问题。

右美托咪定已被用于优化麻醉和术后疼痛管理。研究表明，右美托咪定输注与老年髋部骨折术后患者以及心脏和非心脏手术患者的POD发生率降低相关。然而，一项针对390名接受重大非心脏手术的老年患者的多中心试验发现，右美托咪定不能预防POD发生。在我们的初步研究中，7.7%接受右美托咪定的患者发生了POD，而接受安慰剂的患者POD发生率为17.9%，绝对减少了10% （95% CI-28% ~ 7%）。另一方面，BIS引导的麻醉管理可能有助于降低发生POD的风险。我们最近的meta分析表明，与深麻醉相比，浅麻醉与较低的POD发生率相关。

我们的初步研究没有足够的能力来检验干预效果；相反，我们建议进行这样一个多中心试验的可行性。据我们所知，这是第一个多中心、随机、对照试验，采用析因设计来确定右美托咪定和麻醉深度对POD的影响。有了明确规定的主要结果和合理的样本量，可以预期可靠的研究结果。多中心的设计将加快招募进程，提高调查结果的普遍性。如果治疗获益得到证实，我们的试验将对接受重大非心脏手术的老年患者的麻醉护理和神经认知结果产生重大影响，因为研究干预措施可以很容易地被纳入临床实践。

一些限制仍然存在。首先，ASA身体状态为IV级且术前认知能力下降的患者不包括在内。其次，麻醉医师不能对浅麻醉或深麻醉的施用视而不见。第三，右美托咪定输注的速度和持续时间可能会影响POD的发生率，因此需要进一步的研究确定右美托咪定的最佳输注策略。第四，我们记录了POD的持续时间，但没有测定患者的严重程度。最后，检测两种治疗方案之间可能的交互作用只是探索性的。

原始文献

Shi HJ, Zhuang MY, Hu JH, Long YQ, Gao YP, Zheng Z, Feng XM, Ji FH, Peng K. Use of dexmedetomidine during light versus deep anaesthesia on postoperative delirium among elderly patients undergoing major non-cardiac surgery: protocol for a multicentre randomised factorial trial. BMJ Open. 2024 Nov 1;14(10):e083312. doi: 10.1136/bmjopen-2023-083312. PMID: 39486831; PMCID: PMC11529680.