读书报告 | 衣康酸转运蛋白SLC13A3通过赋予铁死亡抗性损害肿瘤免疫

目前免疫检查点阻断疗法（ICB）展现出显著的临床疗效，但仍然存在很多甚至是大多数患者对该疗法不响应或耐药。肿瘤微环境 （TME）中存在着丰富的免疫抑制性肿瘤代谢物能抑制免疫疗法的效果。既往研究表明，诱导肿瘤细胞铁死亡是ICB的潜在机制。鉴于大多数患者对ICB疗法无应答，作者团队推测，TME中可能存在能够抑制肿瘤细胞铁死亡的内源性机制或因子，从而抵抗铁死亡来实现肿瘤免疫逃逸。

密歇根大学医学院邹伟平教授团队在Cancer cell杂志上发表题为Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance的研究论文。该研究揭示了肿瘤细胞在免疫微环境中抵抗铁死亡的首个内源性机制，提示肿瘤细胞通过SLC13A3摄取巨噬细胞产生的衣康酸，从而逃脱肿瘤微环境中免疫介导的铁死亡杀伤，并降低肿瘤免疫力和ICB疗效

从机制上讲，肿瘤细胞通过肿瘤相关巨噬细胞的SLC13A3摄取衣康酸，从而激活NRF2-SLC7A11通路并逃避铁死亡。通过结构建模和分子对接分析确定了SLC13A3的功能抑制剂（SLC13A3i）。巨噬细胞中ACOD1缺失、肿瘤中SLC13A3的基因敲除或SLC13A3i治疗均可使肿瘤对铁死亡敏感，抑制肿瘤进展，并提高ICB有效性（Cancer Cell. 2024 Dec 9;42(12):2032-2044.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2024.10.010）。