寻常痤疮中的微生态机制研究

痤疮是全球最常见的炎症性皮肤疾病之一，影响全球约9%的人口。而在12岁到24岁的青少年人群中，会有85%的青少年受到影响。痤疮的发病主要与雄激素及皮脂增加、毛囊皮脂腺开口处角化过度和痤疮丙酸杆菌引起的免疫反应及继发炎症有关。

研究发现，皮肤和肠道中的常驻微生物对宿主的免疫调节、激素水平和代谢平衡至关重要。皮肤和肠道拥有庞大的微生物数量，而寻常痤疮患者皮肤和肠道微生物与健康人群相比存在显著差异，这表明寻常痤疮患者皮肤和肠道的微生物群失衡，并且与寻常痤疮的发病相关。本文将探讨寻常痤疮患者的微生物群失衡与寻常痤疮发病的关系，以及针对微生物群失衡的治疗方法。

健康人群与寻常痤疮患者的微生物群对比

1、健康人群与寻常痤疮患者皮肤微生物群的对比：

皮肤作为身体主要的器官，其表面积约为1.8平方米， 每平方米上有108～1010个细菌。皮肤与其表面的微生物共同维持屏障功能，抵御病原体入侵，当皮肤屏障受损或者皮肤微生物群出现紊乱时就会导致皮肤病的发生。Li等发现，与健康人群相比，寻常痤疮患者面部皮肤有3个细菌属(颤螺旋菌属、水栖菌属和拟杆菌属)增加，4级寻常痤疮患者的面部皮肤微生物群与1～3级寻常痤疮患者相比差异显著，4种革兰阴性菌(粪杆菌属、克雷伯菌属、臭杆菌属和拟杆菌属)的比例增加，而且4级寻常痤疮患者的微生物代谢也出现紊乱。

Shi等分析了健康人群与寻常痤疮患者脸颊、眉毛、额头、颈部、下 巴和胸部的皮肤微生物群，发现寻常痤疮患者皮肤上的微生物群组成与健康人群存在显著差异，寻常痤疮患者的皮肤微生物群多样性增加，并且乳酸球菌的数量增加。以上研究均表明寻常痤疮患者的皮肤微生物群失衡，因此，保持皮肤微生物群的平衡对维持皮肤健康具有重要意义。

2、健康人群与寻常痤疮患者肠道微生物群的对比：

人类的肠道微生物群数量庞大，包含病毒、细菌和真菌等。肠道微生物群的组成受生命阶段、营养状态、生活方式、性别、激素水平和免疫的影响。Deng等的研究发现寻常痤疮患者与健康人群的肠道微生物群存在不同，与健康人群相比寻常痤疮患者肠道菌群生物多样性降低，其中厚壁菌门梭菌纲梭菌目中的毛螺菌科和瘤胃菌科细菌减少。

Yan等对中、重度寻常痤疮患者的肠道菌群分析发现，寻常痤疮患者的肠道细菌种类及比例与健康人群大致相似，没有观察到alpha多样性存在差异，但在门水平上，寻常痤疮患者肠道放线菌门细菌减少，变形菌门细菌增加；在属水平上，双歧杆菌属、丁酸球菌属、粪芽胞菌属、乳杆菌属和异杆菌属细菌均减少。寻常痤疮患者存在肠道微生物群的改变，具有抗炎作用的细菌减少和具有促炎作用的细菌增加可能导致寻常痤疮的发生发展。

面部微生物在寻常痤疮中的作用

1、面部痤疮丙酸杆菌在寻常痤疮中的作用：

痤疮丙酸杆菌作为皮肤常驻菌，与痤疮的发病存在联系， 但在患有和不患有痤疮的个体中，痤疮丙酸杆菌的相对数量几乎没有差别。

全基因组测序已经能够提供更高分辨率的痤疮丙酸杆菌的系统发育。基于基因的单核苷酸多态性，将痤疮丙酸杆菌划分为I、II和III型，I型又分为IA-1、IA-2、IB-1、IB-2、IB-3和IC亚型。Fitz-Gibbon等进行了16SrRNA基因测序和全基因组测序，将痤疮丙酸杆菌按核糖体基因分型(RTS)，这些分型可以区分有益的痤疮丙酸杆菌菌株和与痤疮相关的痤疮丙酸杆菌菌株，来自IA-2分支(主要是RT4和RT5)、IB-1分支(主要是RT8)和IC分支(主要是RT5)的菌株与痤疮密切相关；包括RT2和RT6在内的II型菌株通常在健康皮肤上被发现；来自IA-1、IB-2和IB-3分支的菌株既存在于无痤疮个体，又存在于痤疮患者。III型菌株在面部罕见，但在躯干皮肤上大量存在，并与进行性斑状色素减退症有关。

比较基因组的分析表明，痤疮相关的痤疮丙酸杆菌菌株比皮肤共生的痤疮丙酸杆菌菌株携带额外的毒力基因。痤疮相关菌株通过释放毒力因子(短链脂肪酸、硫肽、细菌素、脂肪酶、神经酰胺内切酶、唾液酸酶和透明质酸酶)，形成生物膜，释放细胞外小泡，刺激皮脂腺细胞、角质形成细胞和外周血单核细胞释放炎症因子导致痤疮发病。而不同的致病菌株之间也不同，与II型分离株相比，IA型和IB型痤疮丙酸杆菌能够诱导体外培养的皮脂细胞产生更高水平的人类抗菌肽−β防御素2(HBD-2)，并表现出更高的脂肪酶活性，而在80%的痤疮皮损中的IA1比其他亚型产生更多的脂肪酶。Kuehnast等发现生物膜的形成与痤疮杆菌的种型相关，IA1中的单位点序列分型(SLST分型)A1和A2的生物膜产量更高。

然而不同的痤疮丙酸杆菌菌株之间平衡的紊乱也会导致痤疮的发病。研究发现单独培养IA1比IA1、Ⅱ和Ⅲ的混合培养更能上调白介素-6(interleukin，IL-6)、 IL-8、 IL-10和IL-17的表达。相反，微生物组多样性的恢复可通过下调天然免疫来抑制炎症。

因此痤疮的发病并不与痤疮丙酸杆菌的过度增殖有关，而是取决于菌株的类型及其之间的平衡状态。

2、面部其他微生物在痤疮中的作用：　

表皮葡萄球菌是人类上皮细胞中最常见的共生菌种，它主要定植于腋窝、头部和鼻孔，通常不致病，与痤疮丙酸杆菌相互作用，调节皮肤内环境平衡。表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌都可以利用甘油来产生不同的短链脂肪酸，因此能竞争营养，抑制痤疮丙酸杆菌的生长。表皮葡萄球菌还可以通过发酵脂肪酸产生琥珀酸来控制痤疮丙酸杆菌的增殖，琥珀酸还能抑制角质形成细胞和肿瘤坏死因子的表面Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)，抑制痤疮丙酸杆菌诱导产生的IL-6。表皮葡萄球菌还能够通过增加miR(microRNA)-143的表达和阻断角质形成细胞中TLR2的表达来抑制痤疮丙酸杆菌所引起的炎症。

此外，将表皮葡萄球菌进行处理也会增强对痤疮丙酸杆菌的抑制作用。表皮葡萄球菌的聚乙二醇-8月桂酸酯发酵液对小剂量克林霉素抑制痤疮丙酸杆菌具有辅助作用，并且在聚乙二醇-8月桂酸酯存在的情况下，皮肤表皮葡萄球菌可以介导亲环蛋白A产生具有抗痤疮作用的电流，表皮葡萄球菌产生的电流可能会在痤疮皮损中产生即时的先天免疫力，以控制寻常痤疮发作时痤疮丙酸杆菌的过度生长。此外，将表皮葡萄球菌包裹在聚砜微管阵列膜(PSF MTAM)中可以提高表皮葡萄球菌的甘油发酵活性，将表皮葡萄球菌包裹的PST MTAM和甘油注射到感染痤疮丙酸杆菌的小鼠耳上，能显著减少痤疮丙酸杆菌的生长和巨噬炎性蛋白-2(MIP-2)的产生。

金黄色葡萄球菌是一种革兰染色阳性球菌，可分泌多种毒素，是多种感染性疾病的常见致病微生物，虽然非致病性痤疮杆菌菌株HL110PA4通过tir-1和p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路参与宿主对金黄色葡萄球菌的抵抗，但是并没有发现痤疮的严重程度与金黄色葡萄球菌的定植及其释放的毒力因子存在相关性。

Aktaş等对纳入127例患者(43例患有寻常痤疮、43例患有酒渣鼻、41例患有脂溢性皮炎)和77例健康人进行的常见皮肤病和蠕形螨感染相关性的研究，发现寻常痤疮的发生和蠕形螨的感染相关。皮肤中最丰富的真菌-马拉色菌可能与难治性痤疮有关，其脂肪酶的活性是痤疮丙酸杆菌的100倍，并能招募中性粒细胞，促进单核细胞和角质形成细胞释放促炎细胞因子。但它在痤疮病理生理学中的确切作用仍有待研究。

肠道微生物区系与痤疮的发展之间的联系可能

与这样一个事实有关，即肠道中的微生态失调导致肠道通透性增加，肠道微生物群的代谢物等炎症介质释放到循环系统中，这些代谢物可通过雷帕霉素哺乳动物靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路控制细胞增殖、脂肪代谢和其他代谢功能，进而导致皮肤和全身炎症，而且mTOR途径本身也可以反向调控肠道屏障，影响肠道微生物群。

一部分痤疮患者胃酸水平较低，这种低胃酸会导致结肠细菌迁移到小肠的远端，造成肠道微生物失调和小肠细菌过度生长的状态，导致肠道通透性增加，进而导致皮肤炎症。焦虑和抑郁等心理应激源被认为会导致肠道菌群产生不同的神经递质(5-羟色胺、去甲肾上腺素和乙酰胆碱等)，这些神经递质能增加肠道通透性，导致肠道和全身炎症。

此外，饮食不当也会导致痤疮的发生，其中促进痤疮的三种主要食物类别是：高糖碳水化合物、牛奶等乳制品和饱和脂肪酸。高脂饮食会减少肠道微生物群数量，增加脂多糖浓度，通过损害结肠上皮完整性和屏障功能，减少黏液层厚度，增加促炎细胞因子的分泌，导致全身炎症。乳杆菌和双歧杆菌大量存在于消化道，它们可以发酵前段肠道中没有被吸收的低聚糖来平衡肠道微生物群，还可以降低肠道通透性和增强肠道上皮抵抗性来增强肠道屏障的保护能力。

平衡微生物群治疗寻常痤疮

益生菌是有益于宿主健康的活微生物，摄取后，它们为肠道黏膜提供保护屏障。口服益生菌过去曾被用于预防和治疗肠道疾病，通过调整微生物群落的组成，益生菌可以诱导超出肠道以外的免疫反应，作用于皮肤。

研究发现，益生菌通过作用于导致痤疮的病理生理因素，从而改善患者面部痤疮。研究发现补充植物乳植杆菌CJLP55对寻常痤疮患者的临床分级、皮肤皮脂、水合作用和菌群失调均有改善作用。在给轻到中度痤疮患者服用含有双歧杆菌DSM16604、干酪乳酪杆菌DSM27537、唾液联合乳杆菌DSM22776和羽扇豆醇的膳食补充剂8周后能够减少患者面部皮损总数，该疗法还显著 改善患者面部红斑和脱皮情况，减少面部卟啉和皮脂分泌量，改善了微生物群失衡。

除口服益生菌外，在痤疮患者皮肤表面使用益生菌也具有不错的疗效，将有益的痤疮丙酸杆菌菌株移植到痤疮患者调节微生物群，结果显示患者皮损数量减少，这进一步表明与痤疮丙酸杆菌的数量相比，痤疮丙酸杆菌失衡与痤疮显著相关。

Tsai等发现植物乳植杆菌GMNL6外用于痤疮患者面部，能促进胶原蛋白的合成和丝氨酸棕榈酰转移酶小亚基A的基因表达，同时能遏制黑色素的合成，抑制金黄色葡萄球菌生物被膜的形成和痤疮丙酸杆菌的增殖，患者皮肤的水分、颜色、斑点、皱纹和卟啉等均有改善，同时监测皮肤菌群发现，丙酸杆菌属细菌显著减少，链球菌属和葡萄球菌属细菌的含量增加。

在体外研究中也有许多益生菌菌种具有抑菌性。植物乳植杆菌THG-G10无细胞培养上清液不仅具有良好的抗炎作用，而且具有很强的抗菌活性，可以通过破坏细胞膜来抑制痤疮丙酸杆菌的生长。O′Neill等发现了一株头状葡萄球菌(S. captis E12)，它选择性地抑制痤疮丙酸杆菌的生长，其效力强于用于治疗痤疮的抗生素，S. captis E12提取物对其他共生皮肤细菌无杀灭作用，但对猪和小鼠的皮肤痤疮丙酸杆菌有较好的杀灭作用。越来越多的微生物被发现有利于寻常痤疮的改善。

总结与展望

皮肤及肠道的微生物群失衡、痤疮丙酸杆菌致病菌株以及菌株多样性的丧失在痤疮的发病中都起主要作用。我们的治疗方案应转向预防或者改善微生物失衡。目前的益生菌治疗在恢复微生物平衡和改善微生物失衡方面已具有较好的疗效，但益生菌的种类繁多，作用机制复杂，因此未来需要我们探索各种益生菌独特的治疗机制并确定其治疗的安全性，寻找更多能够恢复人体微生物群平衡的办法。

参考文献：

1.姜晓可,梁丽丽.寻常痤疮中的微生态机制研究[J].中国微生态学杂志, 2024,2(36):245-248.

2.Zheng DP, Liwinski T, Elinav E. Interaction  between microbiota  and immunity in health and disease[J]. Cell Res, 2020, 30(6): 492-506.3.Adak A, Khan MR. An insight into gut microbiota and its functionalities[J]. Cell Mol Life Sci, 2019, 76(3): 473-493.

4.其他文献略