【Blood】简述CAR-T治疗AML的靶点、挑战和新策略

CAR-T治疗AML

急性髓性白血病（AML）仍预后不良，特别是在复发/难治性（r/r）的情况下。CAR-T疗法在其他白血病中取得了显著的临床效果，因此理论上也有可能在AML中取得类似结果。重定向已批准的靶向骨髓抗原（CD33、CD123或CLEC12A）的CD19 CAR偶尔会获得形态无白血病状态（MLFS），但却受到早期复发和骨髓细胞清除的威胁。这些安全性和疗效局限性在很大程度上归因于两个挑战：识别合适的靶抗原和设计足够的受体以有效识别和安全消除 AML。

《Blood》近日发表综述，总结了 CAR 治疗 AML 的现状、挑战和新进展，现整理主要内容供参考。

靶向CD33、CD123或CLEC12A的经验教训

靶抗原选择是AML中CAR-T疗效和毒性的基本决定因素，在已发表的临床前（n=197）或临床（n=31） AML研究中，至少有34种不同的CAR表面抗原，其中54%的临床前和58%的临床CAR报告中靶抗原为CD33、CD123和CLEC12A。

主流CAR靶点为CD33、CD123、CLEC12A和ADGRE2（近期发现的新抗原），这四种靶抗原在AML和正常细胞中表现出不同的表达谱，且各自具有独特的优势和局限性，目前尚未确定理想靶点。

CD33 在 AML 中的抗原密度最高，但其在正常祖细胞和髓系细胞中的高表达使其难以制定精确CAR策略以避免对正常细胞的损害。CD123 在正常细胞中的表达谱更局限，但其在内皮细胞中的阳性表达值得担忧，但对疗效和安全性的影响尚不清楚。CLEC12A 在 AML 中呈异质性，且在正常粒细胞中丰富表达，因此极具挑战性，但由于其在造血干细胞（HSC）中的缺失而具有吸引力。相对于正常HSPC，AML中 ADGRE2 抗原密度通常增加，为靶向治疗打开了治疗窗口，但其作为 CAR 靶点的临床潜力仍有待确定。

大多数接受 CD33、CD123或 CLEC12A CAR-T独立治疗的AML患者无法实现持久缓解。抗白血病 CAR 活性还通常与重度血细胞减少症和感染有关，反映出预期的on-target off-tumor毒性。另外，与 CAR-T 细胞炎症事件相关的off-target毒性也是额外的安全担忧：在这三个靶点中CRS发生率较高，而ICANS似乎相对少见，且大多不严重。理论上来说，靶向高度丰富的恶性髓系免疫细胞和正常髓系免疫细胞上的抗原靶点可能会加剧与非靶点依赖的炎症毒性，如 CRS、IEC-HS及ICAHT。新出现的证据表明，某些细胞因子（IL - 3、GM - CSF、FLT3L）可促进AML对 CAR-T耐药，而其他细胞因子（IL - 21）则使AML更易受 CAR-T 细胞的影响。此外多种促炎性细胞因子（IL - 1β、IL - 6、IL - 12、GM - CSF、IFN-γ、TNF-α）与AML的侵袭性相关。白血病微环境也可促进 T 细胞抑制以及AML对 T 细胞的耐受。

以抗原逃逸和on-target/off-tumor毒性为对立风险的靶点复杂性仍是关键挑战。目前正在努力识别和验证在正常造血细胞中表达毒性较低的新靶点，例如 ADGRE2CD70、IL1RAP、GRP78 或 SIGLEC6，并进一步探讨创新治疗策略。某些靶点（如 CD7）可能非常适用于可识别的患者亚群，从而增加了一种可能性，那就是AML的CAR-T疗法最终将依赖于为个体患者或特定患者亚群选择一系列单独或组合的 CAR-T。

AML中CAR-T疗法的新策略

抗原靶向可以通过CAR设计或AML和正常细胞的细胞工程化来增强：通过扩大或限制靶点范围来引导CAR对AML表型的特异性和敏感性；Adapter分子（多为短寿命蛋白组）可纵向控制 CAR 的特异性；调节靶抗原表达：药理学抗原调节剂（去甲基化药物、FLT3 抑制剂和 HDAC 抑制剂等）可以诱导或增加AML中靶抗原的表达，从而超过CAR疗效所需的抗原密度阈值，基因表位编辑可以消除或减少重要正常细胞中的抗原表达，从而消除CAR靶向毒性。新一代CAR策略将解决复杂的AML生物学问题，并正在接近临床研究。

这些策略基于新的候选靶点、多靶点、逻辑门控、设计更灵敏的嵌合受体，以及对 CAR 特异性和活性的外部控制，而药理学调节和遗传表位工程可通过增强 AML 细胞中的靶表达或最小化正常造血细胞中的靶表达来扩展CAR-T的应用。

此外，包括异基因干细胞移植（allo-SCT）的 CAR-T策略（无论是在 CAR-T 之前的表位编辑移植，还是CAR-T之后的非编辑移植），都可能是实现完全血液学恢复和长期缓解所需要的。也有一些CAR 策略追求不进行移植的独立CAR 治疗。

限制CAR-T毒性

CAR 的有效性和安全性可以通过限制 CAR 活性（例如安全开关）、增强效应细胞功能或靶向 AML 耐药机制的非靶点依赖性策略来增强。

参考文献

Haubner S,Subklewe M,Sadelain  M.Honing CAR T cells to tackle acute myeloid leukemia.Blood . 2024 Dec 4:blood.2024024063. doi: 10.1182/blood.2024024063