陈春英院士最新Angew：氧化应激纳米放大剂，可提高顺铂治疗头颈癌的疗效

顺铂（CP）是一种用于治疗头颈部癌症的一线铂类药物。然而，肿瘤细胞可以通过谷胱甘肽（GSH）介导的解毒系统和核苷酸切除修复（NER）途径降低CP的治疗效果。

有鉴于此，国家纳米科学中心陈春英研究员等人提出了一种光激活和pH响应的氧化应激纳米放大剂(FPLC@IR OSNA），其包含两亲性化合物（FPLC），并利用Fmoc-赖氨酸充当硝基咪唑衍生物和pH响应性肉桂醛（CA）衍生物之间的连接体，此外还负载有光敏剂IR780。溶酶体的酸性微环境可以触发CA的释放，产生H₂O₂，H₂O₂分解成氧气，进一步提高IR780照射介导的光疗效果。光疗过程中氧气的消耗会导致缺氧，促使硝基咪唑还原为氨基咪唑，导致GSH合成减少，增强CP诱导的肿瘤细胞死亡。同时，光疗过程中细胞内活性氧（ROS）的积累会减弱细胞核NER通路，进一步增强CP的治疗效果。FPLC@IR OSNA结合激光和CP在体外显著促进了治疗效果，并在Cal27细胞系衍生的异种移植物模型和患者衍生的异种移植模型中显著抑制了肿瘤生长。相关工作以“An Oxidative Stress Nanoamplifier to Enhance the Efficacy of Cisplatin in Head and Neck Cancer”为题发表在Angew。

【文章要点】

PDT的治疗结果在很大程度上取决于单线态氧（¹O₂）的产生，单线态氧使用氧气作为反应物。然而，这种工作机制和缺氧的肿瘤内微环境大大降低了其疗效。有趣的是，PTT过程中温度的升高会加速某些反应速率和程度，这可能为这一困境提供了一种独特的解决方案。基于此，作者开发了一种缺氧和酸响应性两亲性化合物（FPLC），其中Fmoc-赖氨酸作为连接吡嘧达唑和肉桂醛（CA）衍生物的桥梁，该化合物具有生物相容性和安全性。而负载光敏剂的氧化应激纳米放大剂（OSNA），即FPLC@IR OSNA，则是基于分子结构之间的疏水相互作用和π-π堆积，通过FPLC和光敏剂IR780的自组装形成的（图1）。

图1 FPLC@IR OSNA

在肿瘤细胞摄取后，FPLC中的缩醛键会在溶酶体的酸性pH环境下快速水解，导致CA的释放并增强H₂O₂的产生。在近红外（NIR）光照射下，IR780的PTT诱导温度升高，这促进了H₂O₂分解为O₂和水，为PDT提供了必要的材料，并进一步提高了其疗效。在光疗过程中，O₂迅速耗尽，导致¹O₂的产生。同时，在缺氧条件下，硝基咪唑生物还原为氨基咪唑会耗尽烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），导致谷胱甘肽合成减少。此外，作为理想的氧化应激纳米放大器，激光产生的ROS的高积累会导致细胞核NER通路的衰减和细胞死亡，同时增加肿瘤细胞对CP的敏感性并进一步增强细胞死亡（图2）。此外，FPLC@IR OSNA在肿瘤部位发生断裂，触发荧光开关“ON”。这种荧光恢复现象不仅赋予了精确定位肿瘤以引导激光照射的能力，还提供了一种可视化方法来观察FPLC的结构转变和OSNA的分解。FPLC@IR OSNA在体外显著增强了Cal27细胞的CP敏感性，并在低剂量CP和光疗的组合下对Cal27细胞系衍生的异种移植物（CDX）模型和患者衍生的异种移植（PDX）模型显示出强大的治疗效果。

图2 协同抗癌示意图

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202421481