孟凡路：广泛期小细胞肺癌一线抗血管生成治疗进展

编者按：小细胞肺癌(SCLC)恶性程度高，进展快、转移早，大多数小细胞肺癌患者确诊时已为广泛期(ES-SCLC)。ES-SCLC传统一线治疗方案为EP（顺铂 依托泊苷）/EC（卡铂 依托泊苷），中位PFS为5.2-5.8个月；PD-1/PD-L1抗体联合EP/EC的中位OS虽然得到延长，但中位PFS仍为5.1-6.1个月，更为有效的以化疗为基础的联合方案亟待探索。

本期「专家组稿」由天津医科大学总医院钟殿胜教授担任执行主编，与天津医科大学总医院孟凡路教授共同分享广泛期小细胞肺癌一线抗血管生成治疗进展，为医者和患者提供更多参考。

一、安罗替尼联合化疗用于ES-SCLC一线研究进展

安罗替尼是一种小分子多靶点TKI，可通过抑制VEGFR1-3，FGFR1-4，PDGFRα/β，c-Kit等抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，具有抑制SCLC细胞增殖的能力；ALTER1202研究证实，相比安慰剂，安罗替尼为三线及以上SCLC患者带来了OS及PFS双重获益。安罗替尼的有效性能否推广至一线治疗？近年来，安罗替尼联合化疗用于ES-SCLC一线治疗方案在多个II期临床研究中做出了尝试（表1）。

表1

ETER701研究  

安罗替尼II期研究数据令人振奋，但III期研究数据如何？ETER701研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，符合条件的ES-SCLC患者被随机分配（1∶1∶1）接受benmelstobart+安罗替尼+EC或安慰剂+安罗替尼+EC或安慰剂+EC组，先给与4个周期的治疗，然后接受benmelstobart+安罗替尼或安慰剂+安罗替尼或安慰剂的维持治疗。共同主要研究终点是由独立审查委员会（IRC）评估的PFS和意向治疗人群的OS。2020年5月18日至2021年12月18日，738例患者入组接受随机分配。研究结果显示：Benmelstobart+安罗替尼+EC组和安慰剂+EC组的中位PFS分别为6.9和4.2个月（图1），两组的中位OS分别为19.3和11.9个月（图2）。

图1.四药组与含铂双药组ORR、PFS对比

图2.四药组与含铂双药组OS对比

ETER701研究也比较了免疫+安罗替尼+化疗组（四药组）与安罗替尼+化疗组（三药组）的结果。两组的ORR是相似的（81.3%和81.2%），两组的中位PFS分别为6.9个月和5.6个月，分别降低68%和56%的疾病进展风险，均显著优于单独化疗组，且免疫+安罗替尼+化疗组具有更明显的优势；在OS期方面，四药组带给SCLC显著的OS期改善（19.3个月），明显超过三药组（13.27个月）。在取得疗效的同时，多药联合带来的毒性也需重视，四药组与三药组3级或以上治疗相关不良事件的发生率分别为94.3%对87.0%，5级不良事件的发生率分别为2.5%对1.6%。

二、索凡替尼在ES-SCLC一线治疗的探索

索凡替尼作为小分子多靶点药物，在ES-SCLC 一线治疗也做了探索。2022年ESMO IO上，由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队发起的索凡替尼+特瑞普利单抗+EP方案用于一线治疗SCLC疗效与安全性的Ib/II期研究数据公布。索凡替尼+特瑞普利单抗+EP方案Ⅰb期的主要目标是评估索凡替尼的安全性并确认RP2D；Ⅱ期的主要目标是评估PFS和次要终点，包括ORR、DCR、OS和安全性。研究先进行3+3的剂量递增，索凡替尼的剂量梯度分别为150mg（DL1）、200mg（DL2）和250mg（DL3），与固定剂量的特瑞普利单抗和EP联合使用，经4个周期联合治疗后再使用特瑞普利单抗联合索凡替尼进行维持治疗。研究结果显示：截止2022年11月20日，27名患者（Ⅰb期DL2，n=6；Ⅱ期，n=21）入组并接受治疗，索凡替尼的Ⅱ期试验推荐剂量（RP2D）确定为200mg。在目前19例疗效可评估的患者中，18例达到PR，1例达到SD（图3），ORR达94.7%，DCR为100%（表2），中位PFS、OS尚未达到。

图3.肿瘤缓解深度

表2.疗效评估

三、CeLEBrATE研究结果

CeLEBrATE研究是一项单臂、II期研究，纳入53例既往未接受系统治疗的ES-SCLC患者，接受阿替利珠单抗联合EC和贝伐珠单抗诱导治疗，随后接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗维持治疗，旨在评估免疫联合化疗和贝伐珠单抗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。主要终点为1年OS率，次要终点为ORR、PFS和安全性。中位随访时间为19.1个月。研究结果显示：ORR达67.9%，中位PFS 6.2个月，中位OS 12.7个月（图4）

图4.研究结果：PFS和OS

四、BEAT-SC研究进展

BEAT-SC研究是目前全球首个以一线免疫+化疗作为标准对照组，在ES-SCLC领域探索阿替利珠单抗联合化疗（ACE）和贝伐珠单抗治疗的III期多中心确认性研究。中期分析结果显示，与阿替利珠单抗联合化疗相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗组成的四药方案可降低疾病进展，改善PFS。2024 年ASCO公布了研究的最新数据，与安慰剂+ACE相比，贝伐珠单抗+ACE可显著延长PFS(研究者评估)，5.7个月 VS 4.4个月，分层HR为0.70，P=0.0060（图5）两组独立评审的PFS也做出了差异，6.0个月VS 4.4个月，分层HR为0.67（0.52-0.87）（图6）试验组OS数据尚不成熟，但阿替利珠单抗联合化疗对照组的OS达16.6个月，已成为了当前在亚裔III期临床研究中一线免疫联合化疗取得的最长OS数据报道。

在安全性方面，贝伐珠单抗+ACE组患者耐受性较好，两组在整体不良事件、严重不良事件等方面无明显差异，贝伐珠单抗+ACE组观察到更多包括蛋白尿、高血压在内的特别关注的不良事件。研究未观察到新的安全信号。 

图5.研究者评估的PFS 

图6.独立评审的PFS

结论

总之，抗血管生成药物用于ES-SCLC一线治疗初步显示出光明的前景，期待更多的研究结果公布，从而改写ES-SCLC一线治疗的指南。