Nature Medicine：杜氏肌营养不良症的AAV基因疗法

杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）是一种罕见的X连锁神经肌肉疾病，由DMD基因中的致病变异引起，导致功能性抗肌萎缩蛋白缺失。这种缺失从出生开始，逐渐导致运动功能受损、丧失行走能力以及威胁生命的呼吸和心脏并发症。Delandistrogene moxeparvovec是一种基于腺相关病毒rh74载体的基因疗法，旨在解决DMD患者中缺乏的功能性抗肌萎缩蛋白问题。

EMBARK研究是一项III期临床试验，旨在评估delandistrogene moxeparvovec在DMD患者中的疗效和安全性。该研究纳入了年龄在4至8岁以下能够行走的男性DMD患者，根据年龄组和北星步行评估（North Star Ambulatory Assessment, NSAA）评分进行随机分层，接受单次静脉注射delandistrogene moxeparvovec（1.33 × 10^14 基因组每千克；n=63）或安慰剂（n=62）。主要终点是第52周时NSAA评分较基线的变化。

研究发现，第52周时，NSAA评分变化未达到统计学显著差异。delandistrogene moxeparvovec组和安慰剂组的最小二乘均值变化分别为2.57分和1.92分，组间差异为0.65分（95%置信区间，-0.45至1.74；P=0.2441）。

第12周时，微抗肌萎缩蛋白表达量：治疗组为34.29%，安慰剂组为0.00%。第52周时，各次要终点的组间差异（95%置信区间）包括：起立时间（-0.64秒，-1.06至-0.23秒）、10米步行/跑步时间（-0.42秒，-0.71至-0.13秒）、95百分位步速（0.10米/秒，0.00至0.19米/秒）、100米步行/跑步时间（-3.29秒，-8.28至1.70秒）、上四阶楼梯时间（-0.36秒，-0.71至-0.01秒）、PROMIS移动性和上肢功能（0.05分，-0.08至0.19分；-0.04分，-0.24至0.17分）以及NSAA技能获得或改善的数量（0.19项，-0.67至1.06项）。

此次研究总共记录了674例delandistrogene moxeparvovec组的不良事件和514例安慰剂组的不良事件。没有死亡、停药或临床上显著的并发症报告。特别关注的不良事件包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高，但这些事件大多发生在输注后90天内，并且没有导致严重的后果。

由于主要终点未达到统计学显著性，且统计分析计划中没有对多重性进行校正的规定，因此结果以点估计值和组间差异的最小二乘均值变化及95%置信区间的形式报告。为了全面评估证据并解决多重假设检验的问题，还进行了预先指定的探索性疗效分析，使用了Wei-Lachin程序，将多个终点的信息综合成一个单一的全球统计检验，以评估总体治疗效果。

尽管delandistrogene moxeparvovec在主要终点NSAA评分变化上未能显示出统计学显著优势，但在微抗肌萎缩蛋白表达和其他次要终点上显示出一定的积极趋势。安全性方面，虽然观察到了一些肝功能指标的升高，但整体上是可管理的。未来的研究需要进一步探讨该基因疗法在DMD患者中的长期疗效和安全性。

参考文献：

Jerry R, Mendell,Francesco, Muntoni,Craig M, McDonald et al. AAV gene therapy for Duchenne muscular dystrophy: the EMBARK phase 3 randomized trial.[J] .Nat Med, 2024, 0: 0.