Cell Mol Life Sci:天津医科大学李广平教授团队发现前列环素信号通路在房颤中的关键作用

2024-06-28 论道心血管 论道心血管 发表于加利福尼亚

研究首次揭示了PGI2信号通路在血管紧张素II诱导的心房重构和房颤易感性中的作用及调控机制,为心房纤维化和房颤提供新的治疗策略。

心房颤动(AF)是临床上最常见的心律失常之一,心房纤维化是房颤发生的重要病理学基础。心脏成纤维细胞是心肌纤维化的关键效应细胞,其增殖和表型转换在促进心房纤维化发生过程中发挥着重要的作用。前列环素(prostacyclin, PGI2)是前列腺素(prostaglandin, PG)家族的重要成员,属于内皮源性血管舒张因子。当剪切力或某些化学刺激作用于血管内皮细胞膜时,可使花生四烯酸在环氧化酶(COX)和前列环素合酶(PTGIS)的作用下生成PGI2PGI2具有抑制血小板聚集、血管收缩、血管平滑肌细胞增殖和分化等多种心血管保护效应,可用于肺动脉高压、高血压、动脉粥样硬化和心肌梗死等疾病的治疗。近年来有研究发现,PGI2通过作用于细胞表面IP受体可以改善心脏、肺脏、肝脏等多种组织器官纤维化。然而,PGI2及其IP受体对房颤发生以及心房纤维化的作用及机制尚不明确。

2024615日,天津医科大学第二医院李广平教授团队和天津医科大学朱毅、张栩教授团队合作在Cell Mol Life Sci上发表了题为Prostaglandin I2 signaling prevents angiotensin II-induced atrial remodeling and vulnerability to atrial fibrillation in mice的研究论文,该研究首次揭示了PGI2信号通路在血管紧张素II诱导的心房重构和房颤易感性中的作用及调控机制,为心房纤维化和房颤提供新的治疗策略。

首先,课题组应用超高压液相色谱串联质谱(ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometryUPLC-MS/MS)法检测了182AF患者和55例窦性心律患者血浆中21种花生四烯酸代谢产物的水平,结果显示,与窦性心律组相比,AF组包括PGI2在内的9种花生四烯酸代谢产物含量发生明显改变,其中,以PGI2水平降低最为显著。通过统计学分析发现,PGI2AF事件发生具有较强的负相关性。为了探究AF患者血浆中PGI2降低的原因,研究人员分析了心房组织中PTGIS的表达情况,发现其主要定位于成纤维细胞和内皮细胞,并且房颤患者心房组织中PTGIS表达降低,提示PGI2降低可能与心房组织中其合成减少有关。这一结果在Ang II诱导的小鼠房颤模型中也得到了验证。

 

为了探究PGI2是否可以调节AF的发生,研究人员首先建立了Ang II诱导的小鼠房颤模型,并给予伊洛前列腺素(PGI2类似物iloprost)进行治疗。结果显示,给予iloprost两周可以显著降低Ang II诱导的小鼠房颤诱发率和持续时间,改善心房传导功能,同时减轻心房纤维化程度。进一步研究发现,PGI2可以抑制Ang II诱导的心房成纤维细胞胶原合成、表型转换、迁移、增殖功能。以上结果均证实,PGI2具有抗心房纤维化的作用。

 

为了探究PGI2影响心房成纤维细胞功能的分子机制,研究人员运用RNA-Seq测序方法检测到246个基因的表达水平在Ang II组与Ang II联合iloprost组存在差异,KEGG分析显示上述基因主要富集在MAPK信号通路上,其中以IL-6变化最为显著。IL-6是最常见的细胞炎症因子之一,研究证实其与慢性房颤血栓形成相关。研究人员观察到iloprost通过促进cAMP合成,进而抑制ERK1/2以及P38信号通路的活性,从而降低Ang II导致的心房组织以及心房成纤维细胞中IL-6的合成和分泌,提示MAPK/IL-6轴是PGI2发挥抗心房纤维化作用至关重要的下游靶点。

 

在生理状态下,PGI2主要通过作用于前列环素受体(IP)发挥作用。为了评估IP受体在PGI2抗心房纤维化中的作用,研究人员构建了心脏成纤维细胞特异性IP敲减小鼠(AAV-POSTN-shIP),结果显示,敲减IP受体后,Ang II诱导的小鼠房颤诱发率升高、持续时间延长,心房传导紊乱,心房纤维化程度加重。以上结果表明,PGI2-IP受体信号通路在抑制心房纤维化和房颤发生中发挥潜在的治疗作用。

 

综上所述,本研究发现房颤患者血浆中PGI2含量降低,给予补充PGI2可改善心房纤维化并抑制房颤发生发展,本研究旨在为心房纤维化和房颤的预防和治疗提供理论和实验依据,为后续的临床应用提供基础研究数据支持。

 

天津医科大学第二医院李广平教授及天津医科大学朱毅、张栩教授是该论文的共同通讯作者。天津医科大学第二医院张跃博士和袁梦博士为该论文的共同第一作者。课题得到了天津医科大学第二医院刘彤主任、陈铁男主任、闫英群主任、鲍乾坤博士、张邦滢博士、蔡文斌博士、孙微彦硕士、史雪莲硕士、刘岱麒硕士、宋文华硕士等的大力帮助与支持。该工作获得国家自然科学基金、天津市自然科学基金、天津市临床医学重点学科(专科)建设项目等项目资助。
原文链接:
https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-024-05259-3

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (1)
#插入话题
  1. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2212030, encodeId=89bf2212030cd, content=<a href='/topic/show?id=737a54248f5' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#房颤#</a> <a href='/topic/show?id=180251038d2' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#心房颤动#</a> <a href='/topic/show?id=f2123249359' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#前列环素#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=5, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=32493, encryptionId=f2123249359, topicName=前列环素), TopicDto(id=51038, encryptionId=180251038d2, topicName=心房颤动), TopicDto(id=54248, encryptionId=737a54248f5, topicName=房颤)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=cade5395722, createdName=梅斯管理员, createdTime=Fri Jun 28 03:10:02 CST 2024, time=2024-06-28, status=1, ipAttribution=加利福尼亚)]
    2024-06-28 梅斯管理员 来自加利福尼亚

相关资讯

JAHA:二十碳五烯酸与老年房颤消融患者预后的关系

EPA/AA与≥65岁AF患者消融后房颤复发和MACE相关。

Circ Arrhythm Electrophysiol:65 岁以下房颤患者的死亡率、住院治疗和心脏干预

对于年轻AF患者,我们需要更加积极地评估和管理其RF和合并症,以制定更有效的治疗策略,改善其长期结果和生活质量。

Circulation 哈尔滨医科大学杨宝峰院士团队揭示Spexin通过作用于甘丙肽受体2减轻房颤易感性的作用及机制

该研究揭示了多肽Spexin在房颤发生发展中的关键调控作用,为后续开发有效的房颤临床治疗药物提供全新的思路。

JCN:房颤患者的疾病感知和健康相关生活质量

研究发现疾病感知与HRQoL之间存在相关性。疾病感知的一些分量表对房颤患者的HRQoL有负面影响,这表明改变疾病感知可能有助于改善房颤患者的HRQoL。

Cell Mol Life Sci 天津医科大学李广平教授团队与朱毅、张栩教授团队合作揭示房颤防治新策略

该研究首次揭示了PGI2信号通路在血管紧张素II诱导的心房重构和房颤易感性中的作用及调控机制,为心房纤维化和房颤提供新的治疗策略。

Europace:房颤表型和左心房容积对肺静脉隔离后结局的影响

本研究发现,房颤患者接受肺静脉隔离手术后的预后受到房颤表型和左心房容积的独立影响,提示临床上需要考虑个体化治疗策略以提高手术成功率和减少复发率。

Eur Heart J:房颤或房扑患者住院后的长期预后

因房颤或房扑住院的患者死亡率高,平均预期寿命减少2.6年。此外,房颤或房扑的再住院和相关的结果,如心力衰竭和卒中是常见的,导管消融很少用于治疗,这需要进一步的行动。

Hypertension:降压药物预防房颤

通过各种降压药物的蛋白靶点降低收缩压似乎有望预防AF。该研究结果为未来的临床试验提供了信息,并对重新使用抗高血压药物预防房颤具有重要意义。

Eur Heart J:冠状动脉旁路移植术后房颤的抗凝治疗

在冠脉搭桥后的多个时间段内,POAF患者的并发症发生率较低。冠脉搭桥后POAF患者使用OAC与出血风险增加相关。

黄从新教授:房颤中心建设形成“包围圈” ,我国房颤分级诊疗稳步推进 | 房颤日特约

黄从新教授介绍我国房颤诊疗现状、房颤中心建设成果,并畅谈房颤中心未来工作重点,以期提高基层医疗机构对房颤和心源性卒中的认识,进一步推动房颤分级诊疗。