【Blood】多发性骨髓瘤中抗BCMA和GPRC5D双抗的疗效、安全性和耐药机制

MM中的BCMA和GPRC5D双抗

靶向免疫疗法开启了多发性骨髓瘤(MM)治疗的变革时代，其中以嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)和双特异性T细胞衔接器(TCE)为前沿。这些T细胞免疫疗法正在快速发展，以解决MM治疗领域中未满足的需求，特别是三类和五药难治性疾病患者。TCE设计独特的双重特异性使T细胞上的CD3和MM细胞上的表面抗原结合，从而形成接近生理性的免疫突触(图1A)。MM中已有三种TEC被FDA批准，包括靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的teclistamab和elranatamab，以及靶向G蛋白偶联受体C类5族成员D (GPRC5D)的talquetamab。

《Blood》近日发表综述，讨论了目前TCE在MM中的应用，回顾其临床有效性和安全性数据，并详细探讨MM对TCE耐药的机制，还讨论了克服这些挑战的策略，并为免疫疗法的顺序和创新治疗方法的开发提供见解。

抗BCMA TCE：Teclistamab和Elranatamab

Teclistamab和elranatamab是设计用于靶向BCMA的双特异性抗体，具有对称抗体设计，CD3和BCMA结合域处于易位状态(图1B)。在纳入三类或五药难治性MM患者开展的单药MajesTEC-1和MagnetisMM-1研究中，teclistamab和elranatamab显示总缓解率(ORR)约为60%，中位无进展生存期(PFS)约为11个月，见表1。

虽然这些研究将抗BCMA TCE确定为RRMM的标准治疗，但这些研究也确定了高危亚组，主要是疾病负荷高的亚组，这些亚组从抗BCMA治疗中获益的可能性较小。MajesTEC-1研究的亚组分析表明，在R-ISS III期、髓外病变(EMD)和骨髓浆细胞≥60%的患者中，teclistamab治疗的缓解率较低。同样，在elranatamab的MagnetisMM-17和MagnetisMM-38研究中，R-ISS III期、EMD和五药难治性疾病患者的ORR较低，并且在基线骨髓浆细胞≥50%和高危细胞遗传学患者中缓解率有较低的趋势。

表1总结了常见的抗BCMA TCE治疗期间发生的不良事件(TEAE)，包括血细胞减少、感染和细胞因子释放综合征(CRS)。低丙种球蛋白血症是抗BCMA TCE的一种on-target毒性，见于大多数患者。采用递增剂量给药和小剂量糖皮质激素预给药可减轻CRS的严重程度和频率。重要的是，在teclistamab和elranatamab达到初始持久缓解后，从每周给药方案改为每两周给药方案可保留抗BCMA TCE的疗效，并减少3~4级不良事件的发生率。

目前正在临床开发中的其他抗BCMA TCE，包括具有不同几何形状、顺式或反式方向以及 BCMA 单价或双价(图1B)。这些TCE(包括BCMA单价linvoseltamab和HPN217以及BCMA双价对称TCE ABBV-383和双价不对称TCE Alnuctamab)均显示出相当的疗效，ORR为60-70%(表1)。正如后续讨论中所探讨，这些抗BCMA TCE独特的设计和几何形状可能导致这不同治疗特征和疗效。

Talquetamab

Talquetamab是靶向GPRC5D的TCE，其每周给药或每两周给药的Monument-1 1/2期研究中，ORR达到74%和73%。值得关注的是，各亚组(包括基线ISS III期、高危细胞遗传学、既往治疗线数和抗BCMA药物暴露)的缓解情况一致，而EMD患者的ORR较低(49%)。值得注意的是，既往接受过T细胞重定向治疗(包括既往接受过抗BCMA CAR-T和/或TCE)的患者ORR分别为72.9% (CAR-T)和56.5% (TCE)，而在整个人群中ORR为67.1%，并且ORR根据既往T细胞重定向治疗末次给药至talquetamab首剂给药的间隔时间而变化。

在血液学毒性、CRS和ICANS方面，talquetamab的安全性总体上与抗BCMA TCE相似，但talquetamab的感染发生率较低，可能是由于GPRC5D的表达局限于浆细胞，而不影响终末分化的B淋巴细胞（它也是抗BCMA TCE的靶点）。由于角质形成细胞上的GPRC5D表达，talquetamab可观察到其他on-target毒性，包括味觉障碍、甲营养不良性改变和皮疹。

TCE的耐药机制

尽管靶向BCMA和GPRC5D的TCE有效，但缓解并非普遍存在，近1/3的患者为TCE原发难治性患者，而有效患者也最终会复发。介导耐药机制的因素大致分为肿瘤固有因素和免疫依赖性因素(图1C)。

高疾病负荷和可溶性BCMA(sBCMA)下沉（sink）效应

在抗BCMA TCE单药研究中，ISS分期晚、高疾病负荷和EMD与较低的缓解率相关，这些临床因素的特征为血清高水平sBCMA，单因素和多因素回归分析显示，sBCMA是抗BCMA TCE治疗反应不佳的独立预测因素。此外，在 MM 细胞与健康供者单核细胞的共培养物中，sBCMA浓度增加可减弱抗 BCMA 抗体的结合和细胞溶解活性，体外研究也证实了该“下沉效应”。

为规避sBCMA的下沉效应，TCE设计中纳入了与全长BCMA(而非sBCMA)具有较高亲和力的抗BCMA粘合剂。此外，增加TCE浓度可部分克服sBCMA对TCE介导的细胞毒性的体外下沉效应，并且这种相对于sBCMA水平的剂量-反应效应也得到临床验证。此外，针对负责切割BCMA跨膜结构域的γ-分泌酶，已显示出治疗前景；可增加MM细胞上BCMA分子密度，同时降低sBCMA下沉效应，增强抗BCMA TCE在临床前研究中的细胞毒性。正在进行中的研究(majestc-2、magnetism-4、NCT05137054和NCT05259839)正在研究抗BCMA TCE联合γ -分泌酶抑制剂的安全性和疗效。

高疾病负荷也可能独立于 sBCMA 下沉效应而影响 TCE 的疗效，该结论得到非 BCMA TCE（如talquetamab）治疗MM 患者的结果支持，其中晚期 ISS 或存在 EMD 也会导致缓解率较低。疗效降低可能源于 ISS III 期疾病的效应物比靶点 (effector to target，E:T) 比值较低或 EMD 中缺氧环境下大病灶 T 细胞浸润受损的 T 细胞fitness降低。因此，目前正在研究包括，疾病减灭术后结合抗 MM TCE 或与 MM 基础药物（包括IMiD、CELMoD、PI或抗 CD38 抗体）联合治疗的策略。

T细胞fitness

T 细胞治疗前的fitness是 MM 对 TCE 反应的关键决定因素。无应答者表现为大量TOX+ CD8+ 终末耗竭 T 细胞和CX3CR1+ CD8+ 效应细胞频率降低，反映出 TCE 开始前耗尽的免疫应答。teclistamab 的相关研究也证实这一点，其中表达检查点分子 PD-1 和 TIM-3 的 T 细胞基线频率较高与原发难治性相关。除了 T 细胞fitness，TCR细胞库也与对 TCE 的反应有关。临床应答者始终表现出早期和持续的克隆性增加，主要是CD8+ T细胞。这种克隆型扩增表明，在 TCE 初始 TCR 非依赖性 T 细胞活化后，随后的二次应答（取决于内源性 T 细胞表达 MM 抗原特异性TCR）有可能增强和维持 TCE 介导的抗肿瘤免疫。

而 T 细胞功能障碍在 TCE 的原发难治性中起着重要作用，其似乎并非获得性耐药的主要机制。新出现的观察结果证明了这一点，即 TCE 持久缓解后复发的患者对随后靶向其他抗原的即刻 TCE 有反应。还需要进一步的工作来了解，TCE 除了与现有的骨髓浸润 T 细胞结合外，其介导未耗尽的胸腺后外周血 T 细胞汇集到肿瘤部位的程度到底如何。

考虑到 TCE 对 CD3 分子的无差别参与，调节性 T 细胞 (Tregs) 可能被激活并汇集到肿瘤环境中，从而减弱细胞毒性 T 细胞活性。这种担忧导致了 TCE 的设计，可以优先激活CD8+ 细胞而非Tregs。在抗 MM TCE 无应答者中也观察到高比例的Tregs。正在进行的研究正在探索通过将 TCE 与抗 CD38 抗体和/或免疫调节剂、新型 CELMoD (NCT06163898) 或 PD-1 抑制剂 (TRIMM-3、NCT05338775) 联合使用来增强 T 细胞fitness的各种策略。

抗原逃逸

抗原逃逸是抗 BCMA 和 GPRC5D TCE 获得性耐药的主要机制。虽然4-6%的 T 细胞免疫治疗初治 MM 患者存在 TNFRSF17 单等位基因拷贝数丢失，但在抗 BCMA TCE 后约40%的复发病例存在双等位基因或单等位基因缺失偶联 BCMA 胞外域 (ECD) 突变导致的 BCMA 抗原丢失。这些 BCMA 无效克隆可能在 TCE 后复发时新检测到，而在其他情况下，携带 TNFRSF17 双等位基因缺失的预先存在的亚克隆 (<1%) 可以在TCE 介导的长期免疫选择下克隆扩增。接受 teclistamab 和 elranatamab 治疗后进展的患者中，27位（精氨酸）和34位（脯氨酸）之间氨基酸的 BCMA ECD 的一簇突变，与TNFRSF17(chr.16p)的单等位基因丢失相链接，这些突变可消除 TCE 与 BCMA 的结合。然而，重要的是要注意，这些突变并没有在体外普遍否定所有抗 BCMA TCE 的疗效，特别是具有不同几何形状和效价的TCE，例如alnuctamab。事实上据报道，通过 CD3和肿瘤抗原结合结构域（顺式取向）的串联排列结构域设计间距减小的 TCE，在体外和体内均更有效，特别是针对低抗原表达的肿瘤细胞，也证明可克服低E:T比值介导的耐药性。

虽然TCE 初治患者中15%报告 GPRC5D 单等位基因丢失，但在 talquetamab 治疗期间进展的几乎所有患者中，也观察到导致双等位基因抗原排斥的相似的趋同进化模式。与 BCMA 相比，GPRC5D抗原丢失的发生率更高，与 BCMA 配体介导的致癌依赖性和存活信号传导一致。

在治疗学上，这些突变克隆的出现强调，需要通过修正的干预措施来动态监测抗原逃逸，或使用多抗原靶向模式，以最大限度地降低克隆逃逸的风险，并有效地靶向临床复发前的低抗原密度储存库。因此，RedirecTT-1研究纳入三类暴露MM患者， 正在探索 talquetamab 与 teclistamab 交替给药每2周一次。初步结果显示，令人鼓舞的 ORR 为96.3%，包括 EMD 患者的85.7%缓解。通过双重靶向实现的这种增强的有效性，可能反映出低表达或无抗原的 MM 克隆变体的根除。此外，不受 sBCMA 影响的 talquetamab 可能会减少肿瘤体积，随后减少 sBCMA 下沉，从而增强 teclistamab 的细胞溶解作用。其他新型试验设计正在探索靶向免疫治疗的序贯组合，在 BCMA CAR-T 细胞 (NCT06066346) 后使用抗 GPRC5D TCE 作为巩固或维持策略，以消除 BCMA 低或零的最小残留克隆。此外还在探索 BCMA 或 GPRC5D 以外的替代靶点，如 FcRL5。

治疗排序和治疗时间

最近的数据显示，基于CAR-T 治疗相对于 TCE 的给药时间，临床结局也不同。抗 BCMA TCE 后疾病复发的患者给予抗 BCMA CAR-T，表现出次优反应和 PFS 率，而在抗 BCMA CAR-T 后给予抗 BCMA TCE 可观察到有利的反应。非 BCMA TCE，例如 talquetamab 和cevostamab（靶向FcRL5），也证明抗 BCMA 药物后具有持久反应。两种排序之间疗效的明显差异，可能部分归因于持续抗 BCMA TCE 给药的持续免疫治疗压力后，发生抗原逃逸及 T 细胞库不均衡（skewing）的可能性更高。

临床前数据表明，连续 TCE 暴露诱导的 T 细胞耗竭可通过无治疗间隔得到改善。然而，重要的是要注意，与人工体外系统不同，生理性 T 细胞库是每天通过持续供应胸腺后 T 细胞来补充。不过，即使无治疗间隔不影响 TCE 的疗效，也可能降低感染的频率和严重程度。此外，cevostamab的新数据支持固定持续时间治疗，可在治疗中止后维持缓解。

总结

在多发性骨髓瘤中，TCE靶向免疫治疗的快速发展为多线治疗患者提供了前所未有的缓解，带来了巨大的希望。正在进行的研究旨在确定最佳给药方案、治疗持续时间和与其他抗 MM 药物联合治疗，可实现优化疗效并将毒性降至最低。对肿瘤免疫生物学的不断发展的理解，不仅揭示了治疗耐药的机制，也为开发合理的治疗方案铺平了道路。

参考文献

Lee H, et al.BCMA- or GPRC5D-targeting bispecific antibodies in multiple myeloma: Efficacy, safety and resistance mechanismsBCMA- or GPRC5D-targeting bispecific antibodies in multiple myeloma: Efficacy, safety and resistance mechanisms.Blood . 2024 Jan 9:blood.2023022499. doi: 10.1182/blood.2023022499.