Brain：前额叶-缰核神经回路调控社会恐惧行为

社会行为在动物界的生存和繁殖中起着至关重要的作用，且会根据社会经历动态演变。例如，不良的社会经历会使动物采取社会回避行为策略，以减少未来的伤害并通过替代途径获得必要的资源。然而，在临床上，强烈的社会恐惧是多种精神疾病的常见症状，如社交焦虑障碍（SAD）、自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症。

尽管如此，由于缺乏对社会创伤如何改变神经系统以引发社会恐惧行为的理解，满意的治疗选择仍然不足。累积的研究表明，内侧前额叶皮层（mPFC）在社会行为中起着关键作用，其功能障碍与社会缺陷有关。然而，mPFC在社会恐惧行为中的具体亚皮层合作伙伴仍不明确。缰核（LHb）被认为是“反奖励”中心，接受来自mPFC的传入投射，并在由物理或心理应激源诱发的抑郁样行为的发展中起着关键作用。

图1.mPFC 神经元与 LHb 建立单突触连接

本研究采用社会恐惧条件反射范式，通过在小鼠探索刺激鼠时给予轻微电击来诱导社会恐惧反应。社会恐惧行为通过社会偏好-回避测试进行量化。此外，使用纤维光度计记录LHb投射的mPFC神经元的活动，观察社会恐惧表达期间这些神经元的钙信号变化。同时，通过注射编码钙指示剂GCaMP6m的病毒，并植入光纤记录钙荧光信号，监测LHb神经元在社会恐惧表达期间的反应。最后，利用光遗传学手段，激活和抑制mPFC-LHb投射路径，评估其对社会行为的影响。

图2.社交恐惧表达时，LHb投射的 mPFC 神经元的活动会高度升高

研究发现，在社会恐惧表达期间，LHb神经元和LHb投射的mPFC神经元被同步激活。光遗传学抑制mPFC-LHb投射显著减少了社会恐惧反应。此外，在社交焦虑较高的亚临床个体中，前额叶-缰核功能连接显著升高。

图3.在表达社交恐惧时，LHb 神经元的活动高度升高

具体实验结果包括：在社会恐惧条件反射范式下，条件化的小鼠表现出显著的社会恐惧行为，与未条件化的小鼠相比，前者在社交区停留时间显著减少，角落区停留时间增加，社会接触次数减少，接触时间缩短，接触速度变慢，且姿态更加拉伸。光度计记录显示，条件化小鼠在与社交刺激接触时，LHb投射的mPFC神经元的钙信号显著增加。同样，LHb神经元在条件化小鼠与社交刺激接触时，其钙荧光信号也显著增强。双部位纤维光度计记录显示，条件化小鼠在社交接触时，mPFC和LHb神经元的活动高度同步。

图4.社交恐惧表达时，LHb投射的 mPFC 神经元与 LHb 神经元之间的活动高度同步

这些结果揭示了前额叶-缰核神经回路在社会恐惧调控中的关键作用，并建议这一通路可能成为治疗多种精神障碍中常见的社会恐惧症状的潜在靶点。

文献出处：

Xu, H., Tian, Y., Zheng, J., Zhu, X., Liu, X., Li, H., ... & Hu, Y. (2024). A prefrontal-habenular circuitry regulates social fear behaviour. Brain, doi:10.1093/brain/aw