七年较量：一例结肠癌多发转移标准多线长周期病例分享

01 病例介绍

患者基本情况

患者：男，69岁

主诉：腹痛2天

现病史：患者于2015年10月因“腹痛2天”考虑“升结肠癌并穿孔”在外院行右半结肠切除术+腹腔冲洗置管引流术，术后病理回报：1、(右半结肠)中分化腺癌，侵及浆膜层；（上、下切缘及阑尾）未见癌；自检肠旁淋巴结未见转移性癌(0/3)；2、（右半结肠）穿孔。免疫组化结果：MSH2(+)，MSH6(+)，MLH1(+)，PMS2(+)。

既往史：否认慢性肝炎、肝病病史。否认恶性肿瘤家族史。

术后体格检查：PS评分1分。神清，皮肤巩膜无明显黄染。浅表淋巴结无触及肿大。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，全腹未触及肿物，移动性浊音阴性，听诊肠鸣音正常。

初步诊断：右半结肠中分化腺癌pT3N0M0 IIA期 pMMR

外院治疗经过

术后辅助治疗：mFOLFOX6方案治疗12周期。

定期复查：

2020.04.01腹部彩超示：肝内实性团块，考虑转移性Ca可能性大。

2020.04.13胸部及肝脏CT平扫+增强示：1、右肺下叶及左肺上叶、下叶可见多发结节,性质待定。2、肝右叶低密度灶考虑肝转移瘤可能性大。

全身骨显像示：右侧第10后肋和L5椎体异常浓聚灶，不除外骨转移瘤。

基因检测结果：KRAS、NRAS、BRAF野生型，PD-L1中表达(具体不详)。

晚期一线（外院）：

于2020.04.16至2020.05.06行FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗2疗程。

晚期二线（外院）：

治疗后出现肝右叶新发低密度灶，考虑肝转移瘤可能性大。

于2020.05.26至2020.07.04行贝伐珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨治疗3周期副作用：输注奥沙利铂（第3周期）过程中出现喉头水肿、呼吸困难、躯干及四肢皮肤发红，予以立即停止药物使用，吸氧，地塞米松等处理后患者缓解。

3周期后复查CT疗效评价PR（具体不详）。

于2020.07.28至2021.06.06予以贝伐珠单抗500mg+卡培他滨1.5 bid d1-14治疗13周期。

晚期三线（外院）：

2021.07.03复查影像学提示疾病进展。

患者拒绝行基因检测。

于2021.07.07至2021.07.23予雷替曲塞5mg+西妥昔单抗900mg治疗2周期。(2020.04基因检测：KRAS、NRAS、BRAF野生型)

于2021.08.01出现恶心、呕吐，就诊于外院。

外院CT：2021.08.01上下腹CT平扫：1、结肠癌术后改变，术区未见明确复发征象：腹膜后肿大淋巴结，同前，考虑淋巴结转移。2、空肠不全性梗阻，梗阻点位于空肠远端，多为粘连性梗阻。3、肝右前叶上段混杂密度结节，较前变化不大。疗效评价SD。

肝穿刺活组织检查：

于2021.08.06行肝穿刺活检术。

病理回报：(肝S8段低回声区)腺癌，CDX2(+)、CK7(-)、CK20(+)、Hepa(-)、TTF-1(-)、HER-2(-)，免疫表型提示为胃肠道来源。免疫组化结果：MSH2(+)，MSH6(+)，MLH1(+)，PMS2(+)。

后续治疗（外院）：

考虑患者为肠癌三线治疗后，合并不全性肠梗阻，局部伤口溃烂，考虑使用西妥昔单抗副反应。

2021.08.17予雷替曲塞5mg化疗，联合瑞戈非尼靶向治疗。

患者因口服瑞戈非尼不良反应（II度手足综合征）拒绝继续用药。

外院治疗经过小结

本院治疗经过

患者于2021.11.24就诊于我院。

患者诉下腹部疼痛，无恶心、呕吐。

PS评分1分，疼痛NRS评分2分。

2021.11.30 MR提示：所示右侧髂骨见斑片状长T2信号影（8-19），大小约2.3cm×1.2cm。考虑转移瘤。

2021.12.02 CT：左侧颈部多发淋巴结肿大，考虑转移。双肺多发结节，考虑转移瘤。 

2021.12.02 CT：肝内多发低密度灶，考虑转移。肝门区及腹膜后多发肿大淋巴结，包绕胰头。

诊断：升结肠癌术后化疗后复发（肝、肺、骨转移）IVB期多线治疗后 KRAS、NRAS、BRAF野生型 HER-2阴性   pMMR

第一次MDT

MDT意见：肿瘤晚期，多程治疗后进展。肝、肺、腹膜后淋巴结、骨转移，为广泛转移。

治疗目的：姑息治疗。

治疗策略：系统性抗肿瘤治疗。

治疗目标：改善生活质量、延长生存期。

治疗建议：建议患者再次基因检测（包括RAS、BRAF、HER-2、NTRK、MSI等基因），患者拒绝。

四线治疗：

于2021.12.02至2022.05.16给予信迪利单抗200mg d0(自备)治疗7周期+呋喹替尼3mg qd d1-21;21天为1周期治疗，并唑来膦酸抑制。

复查：

患者于2022.06.15返院，

PS评分1分，疼痛NRS评分2分。

CEA：5.34ng/ml。

2022.06.17 CT：双肺散在结节，考虑转移瘤。左侧颈部多发淋巴结肿大，考虑转移。

2022.06.17 CT：肝内多发低密度灶，大者大小约3.2X3.0cm，较前略缩小，考虑转移。肝门区及腹膜后多发肿大淋巴结（大者约2.4×3.2cm），较前无明显变化，包绕胰头。

2022.06.17 MR：对比2022-03-15日片：右侧髂骨异常信号，较前相仿。膀胱直肠间隙淋巴结肿大1.0cm（新）。腰4椎体骨质破坏（新），考虑转移。

五线治疗:

疗效评价PD。(PFS 6⁺m)

于2022.06.25开始贝伐珠单抗+TAS-102治疗1周期。

副作用：患者出现大便次数增多，每日10余次，恶心、呕吐。

2022.07.13上腹部CT：肝内多发低密度灶，较前略缩小。患者因经济原因停用TAS-102治疗，要求使用卡培他滨。

于2022.07.19至2022.11.25行贝伐珠单抗7.5mg/kg+卡培他滨1250mg/m2 bid d1-14;21天为1周期方案治疗5周期（继续唑来膦酸抑制骨破坏）。

复查：

PS评分1分，疼痛NRS评分2分。

CEA：87ng/ml。

2022.12.17 CT：对比2022.10.27上下腹片、2022.06.17胸部：肝内多发低密度灶，大者大小约1.7x1.5cm，其内见条状稍高密度影，较前缩小，考虑转移。肝门区及腹膜后多发肿大淋巴结（大者约2.7×2.6cm），部分包绕胰头。右侧髂骨高密度灶，转移瘤不除外。双肺散在结节（直径约0.7cm），较前相仿，考虑转移瘤。所示左侧颈部多发淋巴结肿大（大小约1.8x1.2cm），较前相仿，考虑转移。

2022.12.17 MR：对比2022.06.17 MRI：右侧髂骨异常信号范围较前增大，多考虑转移瘤。膀胱直肠间隙肿大淋巴结较前明显增大2.4cm，请结合临床。腰4椎体骨质破坏考虑转移。

第二次MDT

疗效评价SD。

MDT讨论意见：患者肝、肺、多发淋巴结转移控制（缩小的SD），目前右侧髂骨异常信号范围较前增大，膀胱直肠间隙肿大淋巴结较前明显增大，可考虑联合局部放射治疗+原方案治疗。

因放射治疗等待期长，且患者及家属不同意局部治疗。

患者及家属要求更换治疗方案。

于2023.01.03开始卡瑞利珠单抗200mg d1+TAS-102 30mg/m2 bid d1-5，d8-d12；28天为1周期+呋喹替尼3mg qd d1-21；28天为1周期治疗1周期。

患者渐出现皮肤黏膜黄染，外院检查提示：TBIL：77.4umol/L，DBIL：51.3umol/L，ALT：62.4U/L，AST：108.4U/L（2023.01.29）。

2023.02.11 MRI检查(新1.5T)：上腹部（肝胆脾）(平扫)：肝内多发结节及肿块影，考虑肿瘤性病变，转移瘤可能，建议增强扫描。肝门区、腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结。胆囊体积增大，壁稍增厚，考虑胆囊炎。腹水，腹膜炎。

2023.02.13 CT检查：胸部(平扫)：与2022-12-20对比：双肺散在结节（202-54，直径约0.8cm），较前稍增大，增多，考虑转移瘤。双肺多发渗出/感染性病变，较前增多，建议治疗后复查。（新）胸腹壁软组织肿胀。（新）所示左侧颈部多发淋巴结肿大（201-5，大小约1.8x1.2cm），较前相仿，考虑转移。右侧心膈角区淋巴结肿大，短径直径约1.5cm，较前增多、增大。肝脏体积增大，肝内多发低密度灶，边界不清，其内见条状稍高密度影，考虑转移，建议结合腹部检查。肝内胆管扩张。（新)

治疗经过小结

于2023.02.08行超声引导下经皮腹腔积液置管引流术，于2023.02.14行PTCD引流，抗感染，护肝降酶退黄治疗，白蛋白、血浆等支持治疗，患者氧分压下降，患者转氨酶、胆红素指标进行性升高，患者因肝转移、肝衰竭、呼吸功能衰竭、心功能衰竭而亡。

去世时间：2023.02.25。

02 病例讨论

问题 1：请根据您的专业谈谈该病例的整个治疗过程，有什么可以优化的地方？

昆明医科大学附属第一医院-肿瘤外科-周锐泽：这位患者病情确实复杂。2015年患者因右半结肠穿孔需手术，病理显示ⅡA期。术后，进行了12周期的mFOLFOX6辅助化疗，治疗规范。2020年4月，肿瘤复发，出现转移，当时患者的NGS检测结果为KRAS、NRAS、BRAF野生型，但在整个病例治疗中只用了两个周期的西妥昔单抗，不管是后线出现肝脏、肺、骨转移及腹膜淋巴结转移的情况，也一直在用贝伐珠单抗。依我看，如果出现疾病进展的情况，是否可以把西妥昔单抗重新结合，再尝试使用？虽然这一部分治疗是在外院进行的。2021年就诊杨教授团队后，虽然有疾病进展，但进行了规范的MDT讨论，制定了详细的治疗计划。尽管患者最终因多器官功能衰竭去世，但其生存期长达7年，其中晚期OS获得了3年的存活时间，这得益于杨教授团队的全程管理。

昆明医科大学附属第一医院-肿瘤内科-邓俊：杨教授分享的病例让我深受震撼，全程管理、个体化治疗以及多学科团队的协同作用彰显了医疗的魅力。在我看来，患者从二线至后线治疗，药物其实也是物尽其用了。2023年1月，患者开始使用卡瑞利珠单抗加TAS-102和呋喹替尼的治疗，可能引发了超进展。就我自己的临床经验来看，如果使用免疫治疗，需要评估超进展的高危因素，如年龄和PS评分。一般来说，对于PS评分低的患者，我们会比较慎重使用免疫治疗，一是因为可能得不到理想的获益效果，二是存在超进展风险。

昆明医科大学附属第一医院-放疗科-汪勇：杨教授的病例展示了真实世界治疗的复杂性和挑战。患者经历了各种治疗手段，尝试了各种药物。“幸福”组合在MSS患者中的应用其实也取得了不错的效果。在治疗过程中，患者肺部病灶甚至略有缩小。当然，以我们目前的临床经验来看，MSS患者从免疫治疗中获益的概率不高，但多项研究也显示，抗血管生成药物联合免疫治疗和放疗，在结直肠癌MSS患者中也能够取得一个比较好的病理完全缓解率。对于这个患者，我认为在西妥昔单抗的使用上是有遗憾的，不管是不良反应太大或者是其他的一些副反应，我认为也可以尝试减量以后再挑战，或者使用类似药物，比如鼻咽癌的尼妥珠单抗，应用在这个患者中是不是可以取得相对更好一点的缩瘤效果？我觉得这是值得去探讨的。当然，国内一些类似物，比如西妥昔单抗的类似物会不会在不良反应方面更小一点？也值得我们进一步观察。

昆明医科大学附属第一医院-医学影像科-彭超：首先，患者是以急腹症的情况入院，但只做了CT平扫，建议对急腹症患者进行增强CT扫描，以更全面、更准确评估原发疾病的病变。其次，听杨教授说患者拒绝增强检查，那么在CT平扫的情况下如果是病灶明显增大以及明显增多，可以判定为病变是进展的。但如果只是体积稍微增大，在疗效的评价上可能就不是那么准确。在这种情况下，我建议用磁共振，磁共振除了平扫以外可以加扫功能序列比如说DWI， DWI比CT平扫和磁共振平扫更具敏感性。所以，在治疗过程中如果患者拒绝增强的话，那我们可以用磁共振的平扫加DWI对病变进行比平扫更精确的疗效评估。

昆明医科大学附属第一医院-病理科-薛凤麟：杨教授提供的这份病例中，患者的治疗过程是比较坎坷的。该患者自2015年被诊断为肠癌，经历了一系列复杂的治疗过程，直至2023年去世。尽管病情曲折，患者有幸接受了规范的治疗，延长了生存期。

肠癌作为一种常见的恶性肿瘤，其组织学分型多样。组织学分级则根据腺管形成的比例，分为高分化、中分化和低分化腺癌。有点遗憾，没看到这个患者的病理学图片，但根据描述推测，患者可能是中分化腺癌。病理报告除了反映肿瘤的组织学分级和分型，同时还需报告肿瘤的浸润深度、脉管浸润情况、切缘情况及肠周淋巴结转移等情况。为了确保病理的TNM分期准确性，一般要求肠周的淋巴结要能够至少检出12 枚。这位患者可能由于一些现实的问题，淋巴结可能确实肉眼比较难检出，淋巴结数量不足12枚，我觉得可能需要引起临床的重视，提醒病理科必要情况下再补取材，同时还需要报告它是否有肠周的癌结节形成，是否有肿瘤的出芽现象也需要在病理报告中得以体现，因为2020年的CSCO指南提到肿瘤出芽是Ⅱ期结肠癌独立的预后的因素。

患者在治疗过程中进行了基因检测，NRAS、KRAS和BRAF结果均为野生型，而PD-L1检测结果不明确。患者还通过免疫组织化学检测了错配修复蛋白，四项结果均为阳性。建议在可能的情况下，动员患者进行2B3D-MSI的分子检测。蛋白水平显示MSI未缺失，但有些情况下分子检测结果可能与免疫组织化学结果不完全一致。总体来看，患者的病理诊断较为明确，但由于患者自身原因，有些分子检测未进行，也是有点遗憾。

问题2：针对该病例，是否考虑在病程中适时加入放疗，例如针对骨转移或肝的问题，以优化治疗效果？

昆明医科大学附属第一医院-放疗科-汪勇：我认为可以，因为放疗与免疫治疗具有协同作用。有些医院可能会做一些空间放疗，即在常规放疗的照射区域内给予高分割剂量，不会带来特别大的不良反应，但是可以释放足够多的抗原引起免疫治疗疗效的增加。目前有很多小样本的研究正在进行，希望将来能够取得一个很好阳性结果。

03 MDT小结

该病例是一位64岁的晚期结直肠癌患者，在2010年行结肠癌根治术，2021年复发肝转移。当时，经过MDT讨论，患者被诊断为初治潜在可切除，分子分型显示为RAS和BRAF基因野生型。通过西妥昔单抗联合双药化疗的转化治疗，患者达到了显著的疗效。值得称赞的是，该病例在关键治疗节点均有MDT团队的参与。

该病例患者是一位老年男性，患有右半结肠癌。手术后，他接受了辅助化疗。不幸的是，化疗后不久，出现了多发转移。尽管面临挑战，患者经历了二线、三线乃至四线、五线、六线的治疗，包括化疗、免疫治疗、靶向治疗等。令人鼓舞的是，患者获得了超过7年的生存期。这得益于杨教授及MTD 团队制定的治疗计划，他们采取稳扎稳打、步步为营的策略，确保了病情的稳定，延长了患者的生存期。

述评

唐山中心医院-肿瘤内科-刘卫东：对于这位患者，我感觉有点遗憾的是在出现骨转移的时候，放射治疗没有及时用上。我觉得对多发转移的处理也要加上放射治疗，一是因为控制病情非常快，二是放疗增免。另外我还是感觉这个病例的病情评估方面有点不是很准确。

这个病例治疗的紧凑性或者是治疗节奏上，我认为可以更明确一些。比如说手术以后的辅助，辅助以后复发的一线治疗，如果一线稳定的话，是不是还有个维持治疗，维持治疗接着进展以后有二线治疗，二线治疗以后稳定下来还可以有维持治疗，维持治疗再进展以后还有三线治疗。是不是让患者该治疗的时候能得到一个明确的诱导治疗，如果稳定以后能让患者节奏慢下来，得到一个休息，休息后有问题的话再进一步处理，这样患者是不是生活质量会高一点？另外，该病例始终没提到患者的一般状况的情况，比如说患者后期是不是出现贫血、低蛋白等情况，当然也有可能因为篇幅和时间等原因杨教授没有展示出来。

我认为在肿瘤治疗过程中，要强调全程管理，要强调改善患者的一般状况。只有在这种情况下，才能保证患者得到更规范的治疗，生活质量得到提高。

总而言之，全程管理是比较重要的。除此之外，还有个可圈可点的地方，就是杨教授团队接到这个患者以后对病情评估做了一个明确的MDT讨论，给出明确的治疗方向，治疗还是很规范的。我觉得这个患者能得到7年多的长生存，与这种规范的治疗和全程管理密切相关。