PNAS：华中科技大学王桂华/胡俊波等合作发现结肠癌转移的调控新机制

转移是肿瘤治疗失败和死亡的主要原因。然而，靶向转移种植和定植仍然是一个重大的挑战。

2023年12月19日，华中科技大学王桂华、胡俊波及电子科技大学许川共同通讯在PNAS 上在线发表题为“Tiam1 methylation by NSD2 promotes Rac1 signaling activation and colon cancer metastasis”的研究论文，该研究鉴定了NSD2，一种负责将组蛋白3第36位赖氨酸二甲基化的组蛋白甲基转移酶，在转移性肿瘤中过表达。NSD2过表达在体外和体内均能增强肿瘤转移。进一步分析发现，NSD2通过激活Rac1信号促进肿瘤转移。

在机制上，NSD2结合并激活Tiam1 ( T淋巴瘤的侵袭和转移1 )，并通过甲基化Tiam1的K724位点促进Rac1信号传导。体内和体外研究表明，Tiam1 K724甲基化可作为癌症预后的预测因子和转移抑制的潜在靶点。此外，研究人员还开发了抑制肽，通过阻断NSD2和Tiam1之间的相互作用来抑制肿瘤转移。总之，该结果表明，NSD2甲基化的Tiam1促进Rac1信号传导和癌症转移。这些结果为抑制肿瘤转移提供了新的思路。

癌症在远处器官的转移是导致癌症治疗失败和死亡的主要原因，尽管对癌症生物学进行了广泛的研究，但仍然是一个重大的挑战。为了侵入远处部位，癌细胞必须获得运动和侵袭特性，使其能够转移到血液中运输到远处器官。然而，尽管许多癌细胞具有侵袭性，但大多数在转移过程中不会存活，只有少数会成功定植于远处器官。癌细胞侵袭受到控制细胞骨架动态、细胞-基质周转、细胞-细胞连接和迁移到邻近组织的信号通路的调节。在正常细胞和癌细胞中已经确定了几种细胞运动的机制，包括细胞粘附和细胞骨架动力学的调节。了解这些机制提高了我们对控制转移细胞的移动性和可塑性的生物学原理的认识，并确定了可能阻止或可能逆转癌症转移的分子治疗的潜在靶点。因此，虽然在了解癌症转移的分子基础方面取得了进展，但仍需要更多的工作来靶向转移灶和定植，并为癌症患者开发有效的治疗方法。

Rac1 ( Ras相关的C3肉毒素底物1)是小GTP结合蛋白Ras超家族中的一种GTP酶。它在多种细胞过程中发挥作用，包括细胞增殖、存活、细胞骨架动力学、细胞运动、活性氧的产生和炎症反应等。Rac1的失调和突变已在多种实体恶性肿瘤中观察到，并与不良预后相关。因此，靶向Rac1和/或其效应分子有可能抑制肿瘤进展。作为一种GTP酶，Rac1具有分子开关的功能，当与GTP (鸟苷三磷酸)结合时具有活性，当与GDP ( 5 ' -二磷酸鸟苷)结合时无活性。Rac1信号的激活受到多种抑制剂的调控，包括GTP酶激活蛋白质类( GAPs )和鸟嘌呤核苷酸解离抑制剂，以及多种激活剂，包括鸟嘌呤核苷酸交换因子( GEFs )。T淋巴瘤侵袭转移基因1 ( T lymphoma invasion and metastasis 1，Tiam1 )是作用于Rac1上游的癌基因，是Rac1的GEF，调节Rac1介导的信号通路的激活。这些通路包括细胞极性、迁移、粘附、癌变和转移。因此，靶向Tiam1或Rac1介导的信号通路可能为癌症治疗提供一条潜在的途径。

蛋白质甲基化是一种重要的翻译后修饰，调节染色质特性和基因表达谱，以及各种细胞过程，如DNA复制、肿瘤起始和转移、肿瘤免疫逃逸和耐药性。此外，非组蛋白的甲基化在调节细胞信号和功能中起着至关重要的作用。例如，肿瘤抑制因子p53在K372位点被甲基转移酶SET9甲基化激活其转录功能，而SMYD2介导的p53在K370位点的甲基化则发挥相反的作用。同样，Rb蛋白的甲基化是诱导细胞周期停滞、衰老和分化的核心修饰之一。此外，NF-κB p65亚基K218 / 221位点的可逆性赖氨酸甲基化和去甲基化分别调控NF - κ B信号通路的激活和抑制。

NSD2表达增加促进肿瘤转移（图源自PNAS ）

NSD2，也称为MMSET ( T ( 4；14 ) MM过表达多发性骨髓瘤SET结构域蛋白)或WHSC1 ( Wolf -赫希霍恩综合征候选基因- 1)，是负责组蛋白H3第36位赖氨酸二甲基化的组蛋白甲基转移酶。NSD2通过影响染色质重塑过程和改变核小体结构，影响多种基因的转录表达水平及其相应的功能。NSD2在t( 4；14 ) ( p16；q32)易位型多发性骨髓瘤中显著高表达，且与不良预后相关。NSD2的过表达也发生在其他血液系统恶性肿瘤中，如急性淋巴细胞白血病，并在其发生、发展和恶性转化中发挥关键作用。在实体肿瘤中，NSD2通过激活AKT，使NSD2在S172位点磷酸化，抑制其泛素化，通过正反馈环路稳定NSD2蛋白，从而调节前列腺癌的侵袭和转移。

NSD2的表达还与前列腺癌中的免疫细胞浸润有关，靶向抑制NSD2可能使接受免疫治疗的患者获益。在结直肠癌中，NSD2促进血管生成并导致不良预后。基于此，该研究探讨了NSD2介导的Tiam1在K724位点的甲基化是否激活Rac1信号并促进肿瘤转移。更重要的是，Tiam1 K724甲基化预测癌症预后，抑制NSD2介导的Tiam1甲基化在体外和体内抑制肿瘤转移。

参考信息：

https://doi.org/10.1073/pnas.2305684120