Acta Pharmacol Sin:迷迭香酸联合人参皂苷Rg1通过共同抑制COX-2和PD1/PD-L1信号轴抑制结肠癌转移
2023-09-28 紫菀款冬 MedSci原创 发表于北京
探索迷迭香酸(RA)和人参皂苷Rg1 (GR)联合使用是否对结直肠癌(CRC)具有抗转移作用。
背景:结直肠癌(CRC)转移是结直肠癌患者死亡的主要原因。结肠癌组织中COX-2和PD-L1表达的升高与肿瘤细胞的远处转移有关。尽管COX-2抑制剂和免疫检查点抑制剂显示出更好的抗肿瘤疗效,但它们的毒性和个体患者的不同治疗效果引起了关注。为了应对这一挑战,寻找能够调节COX-2和PD-1/PD-L1的中药成分至关重要。
研究表明,迷迭香酸(RA)对COX-2具有显著的抑制作用,而人参皂苷Rg1 (GR)具有抑制PD-1/PD-L1结合的潜力。因此,该研究旨在探索RA和GR联合使用是否对CRC具有抗转移作用。
方法:雄性C57BL/6野生型小鼠随机分为6组(n = 10):对照组、模型组、Cel 25 mg·kg-1·d-1组、RA 100 mg·kg-1·d-1组、RA 100 mg·kg-1·d-1 + GR 100 mg·kg-1·d-1组、RA 100 mg·kg-1·d-1 + aPD-L1 5 mg·kg-1·3d-1组。建立MC38肿瘤异种移植小鼠肺转移模型:采集MC38细胞并重悬于PBS中,除对照组外,其他各组小鼠均静脉注射200μL含有2.4 × 105个MC38细胞的PBS。用异氟烷麻醉小鼠后将其置于Micro-CT系统,CT数据处理软件(Analyze 12.0,PerkinElmer,USA)用于导出收集的图像。四周后,采集外周血、肺、肝、胃和结肠直肠组织。
使用pCas-Puro-U6-Ptgs2-KO质粒构建Ptgs2敲除MC38细胞系(Ptgs2KO MC38)。慢病毒-Puro-CMV-Ptgs2构建过表达的Ptgs2 MC38细胞系(Ptgs2OE MC38)。采用MTT法评估MC38细胞的生存能力;采用transwell迁移试验来评估MC38细胞的迁移能力;使用3D培养系统评估细胞的侵袭性。
ELISA法测定抗PD-1/PD-L1蛋白结合能力;免疫荧光、免疫组化、Western blot与PCR检测COX-2、NWASP、Arp2、Arp3、MYO10、Granzyme B、IFNG等蛋白表达及基因转录水平。
结果:RA(50、100、150 μM)和COX-2抑制剂塞来昔布(1、3、9 μM)对MC38细胞的迁移和侵袭具有浓度依赖性。实验进一步证明,RA和塞来昔布通过干扰COX-2-MYO10信号轴和抑制丝状足的产生,在体外和体内抑制MC38肿瘤的转移。
在MC38肿瘤异种移植小鼠中,RA给药可显著减少Micro CT扫描检测到的肺转移灶数量;RA联合抑制PD-1和PD-L1结合的GR进一步抑制结肠癌肺转移。与COX-2抑制剂和免疫检查点抑制剂相比,RA和GR在不破坏肝脏、胃和结肠组织结构的情况下表现出更好的安全性。
结论:RA和GR联合用药有效地抑制了癌症的转移,降低了内脏毒性,为临床中药在保持其疗效的同时降低肿瘤毒性提供了新的见解。
原始出处:
Liu H, Deng R, Zhu CW, et al. Rosmarinic acid in combination with ginsenoside Rg1 suppresses colon cancer metastasis via co-inhition of COX-2 and PD1/PD-L1 signaling axis [published online ahead of print, 2023 Sep 25]. Acta Pharmacol Sin. 2023;10.1038/s41401-023-01158-8. doi:10.1038/s41401-023-01158-8
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#迷迭香酸#联合#人参皂苷#Rg1通过共同抑制#COX-2#和#PD1/PD-L1#信号轴抑制#结肠癌#转移,这个机制是比较有意思的。从中医角度,#迷迭香#是#芳香温通#的作用,#人参#扶正祛邪,二者配合,确实可能抑郁诸多#肿瘤#的作用,从信号角度而言,可能还会有其它更多的信号通路参与作用。当然温通的作用,从某种角度与抗炎镇痛相关,也即与COX-2相关,这种解释是合情合理的。而人参参与免疫调控,二者确实可能具有协同的作用。 今后也许有一天这些小分子化合物能与当今最流行的#肿瘤免疫治疗#形成配合,强化这一作用。就象#淫羊藿苷#一样,本身治疗肿瘤作用是弱的,但是可能与肿瘤免疫治疗形成协同作用。
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