贝家讲坛|肺癌靶向治疗的进化征程,探索在耐药迷雾中的突围之道

2024-12-05 医悦汇 医悦汇 发表于陕西省

特邀空军军医大学唐都医院闫小龙教授、上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授、河南省肿瘤医院王慧娟教授分享EGFR/ALK TKI的进化之路,共同探讨耐药困境下的破局之策以及国产药物发出的璀璨光芒。

编者按:EGFR/ALK TKI作为重要的靶向治疗药物,以其精准打击、高效低毒的特性,为无数肺癌患者点亮了生命的希望之光。从最初的探索到如今的广泛应用,EGFR/ALK TKI的进化之路见证了医学科技的飞速进步。然而,随着治疗的深入,耐药性问题逐渐浮出水面,成为制约患者长期生存的一大挑战。面对这一困境,医学界并未止步,而是积极寻求破局之策。【医悦汇】贝家讲坛栏目特邀空军军医大学唐都医院闫小龙教授、上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授、河南省肿瘤医院王慧娟教授分享EGFR/ALK TKI的进化之路,共同探讨耐药困境下的破局之策以及国产药物发出的璀璨光芒。

三代TKI引领革命,

耐药迷雾中探索个性化治疗新曙光

新纪元

三代药物演进与毒副反应管理策略

韩宝惠教授:我们了解到,EGFR信号传导的传统通路自其发现以来已超过二十年,且该通路中的EGFR突变作为抑制靶点,在恶性实体瘤,尤其是肺癌的治疗中,开创了具有里程碑意义的治疗策略——靶向治疗。至今,靶向治疗已历经第一代、第二代及第三代的演进。

尽管第一代药物拥有其独特优势,但其耐药期相对较短,耐药现象易发,且伴随一定的毒性反应。随后,第二代药物应运而生,该类药物为不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,但相较于第一代,其毒性有所增强,特别是腹泻、皮疹及甲沟炎等不良反应更为显著。

紧接着,以奥希替尼为代表的第三代TKI问世,该类药物以更长的PFS、能够穿透血脑屏障并对脑转移具有良好治疗效果为特点。尽管第三代TKI同样存在毒性,如皮肤毒性(甲沟炎)与第一代相似,但其可能引起的肝损伤或转氨酶升高则需特别关注。当然,任何药物均可能伴随毒副反应。

对于服药期间出现的毒副反应,我们应客观评估,并根据毒性分级进行管理。若毒性达到3级以上,则需高度重视,可能需停药观察;4级毒性则需永久性停药。对于1级及2级毒性,经适当干预后可能恢复正常,患者可继续使用原药物。然而,对于3级以上乃至4级、5级的毒性反应,则必须停药或更换其他药物,因为不同药物,如进口的奥希替尼与国产的阿美替尼、伏美替尼等,其毒副反应可能存在差异。

比如,若阿美替尼导致心肌酶谱中的CK水平升高,进而对心脏产生不良影响,此时我们可考虑更换为对心肌酶谱影响较小的第三代TKI进行治疗。此举旨在确保治疗效果不受影响的同时,有效规避潜在的毒副反应。

新时代

多元化策略应对三代TKI耐药之谜

韩宝惠教授:在三代TKI耐药出现后,深入探究其耐药机制显得尤为重要。其中,C797S突变是三代TKI靶点内耐药的主要原因。针对这一耐药机制,目前我们正致力于开发第四代靶向治疗药物,旨在特异性地针对C797S突变进行治疗。

然而,三代TKI耐药还涉及其他多种机制,如细胞类型转化(如转化为小细胞肺癌或鳞癌)以及旁路激活(如BRAF V600E突变、c-MET扩增等)。这些耐药机制的处理需采取多样化的策略,而非单一途径。因此,我们需根据具体的耐药机制进行分类管理和处理。

值得注意的是,尽管针对小细胞类型转化的治疗方案已有所研究,但相关样本量较小,数据尚不充分。总体而言,转化为小细胞肺癌的患者其疗效往往不如原发性小细胞肺癌患者。然而,采用小细胞肺癌的治疗方案相较于其他非小细胞肺癌方案,仍显示出一定的有效性。尽管如此,其疗效仍不及原发性小细胞肺癌的一线治疗数据。

因此,三代TKI耐药后的处理需综合考虑多种耐药机制,并根据具体情况制定个性化的治疗方案。该领域的研究仍处于初始阶段,未来还需进一步深入探索和优化治疗方案。

 围手术期靶向治疗的破晓之光,

从曲折探索到辉煌绽放

新时代

EGFR-TKI历经曲折,终迎曙光

闫小龙教授:EGFR-TKI药物自问世以来,已历经二十余载。在此期间,我们在该类药物的围手术期治疗领域经历了诸多曲折与探索。

早在2002年,即二十二年前,国际上便启动了BR19这项TKI辅助治疗的研究。然而,由于当时EGFR靶点尚未明确,仅针对EGFR高表达的患者进行研究,导致上千例患者未能从中获益,后续的RADIANT研究亦遭遇了类似的失败。直至EGFR突变这一关键靶点被明确,ADJUVANT研究及最近的EVIDENCE研究(均针对一代TKI)以及国际上的多项三代TKI研究才相继取得突破,这些研究公布的五年OS数据,终于将我们引领至围手术期靶向治疗的新时代。

这一时代的到来实属不易,因为相较于已在中国广泛应用并取得良好结果的免疫治疗(自2018年免疫疗法元年始),围手术期靶向治疗的证据积累更为艰难。尽管免疫治疗在检测及临床应用上面临诸多挑战,但其在新辅助及辅助治疗领域均已获得了良好的指南推荐。然而,在围手术期靶向治疗领域,目前仅有两个药物——奥希替尼(基于ADAURA研究)和埃克替尼(基于EVIDENCE研究)——获得了临床证据支持并获批应用。其他药物虽有应用,但整体推荐及获批尚需时日。

在选择这些药物时,我们需综合考虑多个因素,包括有效性、安全性、后线治疗选择以及药物的可及性。从疗效上看,一代TKI与三代TKI的表现均十分出色,其HR极低,DFS及OS结果均令人满意。特别是国产埃克替尼,其多项随机对照研究结果显示,五年DFS甚至可超过60个月,OS结果亦十分优异。

在安全性方面,由于术后辅助治疗需要持续使用两年甚至更长时间,我们尤为关注药物的心脏安全性问题。三代EGFR-TKI存在QT间期延长的共性风险,因此,在保障疗效的基础上,有时我们会从安全角度出发选择一代TKI。

新曙光

EGFR-TKI为Ⅰ期患者带来显著生存优势

闫小龙教授:通过分析几项研究,我们可以观察到Ⅰ期患者,特别是ⅠB期患者,在接受术后辅助TKI治疗与其他疗法相比时,其HR大约在0.5左右,这表明TKI治疗对ⅠB期患者具有显著优势,因此强烈推荐。

接下来需要讨论的是ⅠA期患者的情况。从各项研究的趋势来看,对ⅠA期患者进行辅助治疗是大势所趋。特别是在三代TKI药物的应用中,对于ⅠA2和ⅠA3期(即肿瘤大小为1~3公分)的病理提示高危的患者,辅助前期治疗已经显示出良好效果。

国产埃克替尼也在进行相关研究,结果显示,针对ⅠA期中具有高危因素的患者,如脉管侵犯、胸膜侵犯,特别是当实体型或微乳头型成分占比超过20%时,从多个研究角度均表明需要加强术后治疗。在这种情况下,TKI治疗无疑是一个重要且不可或缺的选择。

揭秘ALK-TKI新突破,

国产药物闪耀璀璨光芒

新篇章

ALK-TKI迭代升级,探索长期生存之谜

王慧娟教授:作为肺癌领域的医生,我们日常面对的大多是晚期肺癌患者。当我们遇到ALK融合阳性的患者时,内心总是充满欣喜。这是因为这类患者有机会接受效果显著的靶向药物治疗。自首个针对ALK的靶向药物克唑替尼上市以来,已历经近七八年的时间。在此期间,ALK-TKI已从一代发展至二、三代。在国内,不仅有进口的ALK抑制剂,还有众多国产ALK抑制剂,这些药物为患者的长期生存提供了有力保障,因为药物的进步直接关联着整体疗效的提升。

从临床研究数据来看,以阿来替尼、恩沙替尼和布加替尼为代表的二代ALK-TKI,在初诊ALK阳性患者中的中位PFS均超过36个月,甚至达到40多个月,这些数据极为亮眼。这意味着超过50%的患者仅凭单一药物即可控制病情三年以上,避免病情进展。对于患者而言,这无疑是个好消息。以洛拉替尼为代表的三代ALK-TKI,在ASCO会议上也报道了其5年PFS率超过60%。因此,无论是二代还是三代ALK-TKI,作为ALK阳性患者的初诊治疗药物,都能为患者带来长期生存获益。

对于医生而言,看到ALK阳性患者,尤其是那些年轻女性患者,能够在不影响带孩子、工作和生活的情况下正常生存,我们深感欣慰。然而,ALK领域仍存在未解之谜,即并非所有患者都能实现100%有效,尽管当前有效率已高达70%~80%。

作为医生,我们追求的是每位患者都能得到有效治疗。但现实是,无论是二代还是三代ALK-TKI,其有效率均维持在70%~80%的区间内,仍有部分患者治疗后未达到缓解,即肿瘤未明显缩小。

在探讨有效率差异的同时,我们还应关注PFS率。PFS率指的是患者接受治疗一段时间后,仍继续接受治疗的比例。在研究ALK数据时,我们发现一个有趣的现象:患者接受ALK抑制剂治疗满两年后,生存曲线趋于平稳,意味着无论患者接受的是二代还是三代ALK-TKI,只要能坚持治疗两年,未来很可能长期处于不进展状态,即从ALK抑制剂中持续获益。

比较二代和三代ALK-TKI的差异,我们发现约30%~35%的二代ALK-TKI患者可能无法坚持治疗两年,但约2/3的患者在治疗后两年生存曲线趋于平稳,持续从ALK-TKI中获益。而三代ALK-TKI中,约有20%的患者在两年内治疗失败。

这引发了一个新的临床问题:为何部分患者无法从ALK-TKI中获得长期获益?我们猜测,可能与患者合并其他驱动基因变异有关,如TP53突变。TP53是肿瘤的重要的“看家基因”,合并TP53突变的ALK阳性患者预后较差。当然,也可能存在其他导致ALK-TKI耐药的机制,但目前相关数据较少。

未来,我们需要识别出预后较差的患者,并尝试联合治疗方案。在EGFR-TKI领域,联合化疗已显示出增效作用,甚至联合双抗加化疗或再联合三代TKI的模式也在探索中。我们期待在未来能够识别出对ALK-TKI预后较差的患者,并给予联合治疗,以进一步提高疗效,让更多患者从药物治疗的进步中获益。

新崛起

国产ALK-TKI,平衡疗效与经济性的优选

王慧娟教授:恩沙替尼作为我国自主研发的二代ALK-TKI,其重要性不言而喻。我一直坚信,国产药物必须紧跟时代步伐,不断取得进步。这是因为我国人口众多,肿瘤患者数量庞大,无法完全依赖进口药物。若过度依赖进口,定价权将旁落他人之手。

国产药物的上市与良好疗效,是我们在掌握定价权、推动药物合理降价的关键。这背后涉及到一个重要的概念——药物经济学。药物经济学旨在评估患者在获得相同长期生存效果时,所需承担的经济成本是否合理。在当前医疗环境下,靶向药物的治疗周期往往长达数年,尽管部分药物已纳入医保,但费用依然不菲。

以三代ALK-TKI洛拉替尼为例,其每月费用高达15,000多元,而阿来替尼和布加替尼也在12,000~13,000元之间。相比之下,恩沙替尼的月费用仅为9000多元。在医保政策下,尽管省市医保患者可享受80%或85%的报销比例,但新农合医保、市医保或居民医保患者的报销比例仅为60%~65%。这意味着,服用三代TKI的月自费费用可能超过5000元,而恩沙替尼则可能仅需两三千元。对于患者家庭而言,三代TKI的年支出可能高达6万元,而二代TKI则仅需3万元左右。因此,尽管医生认为某些药物疗效显著,但患者仍可能因经济原因无法承担。药物经济学成为制约患者能否负担得起药物的重要因素。

此外,ALK阳性患者需要长期在家服药,药物的安全性也尤为重要。由于患者不在医院监管范围内,医生对靶向药物安全性的重视程度和管控程度往往高于化疗、免疫治疗或ADC药物治疗。

为确保患者安全,医生需对每个靶向药物的不良反应谱有清醒认识,并告知患者回家后仍需进行的检查项目。这不仅是经济学问题,也是安全性和社会性问题。医生希望在临床试验中能选择既经济又实惠、疗效好、副作用小的药物,以确保患者在家服药时更加放心,并充分发挥药物的最大疗效。

恩沙替尼在这一领域具有明显优势。其不良事件发生率较低,主要为皮疹等易于发现和处理的症状。因此,恩沙替尼成为临床医生高度认可的治疗选择。

总结

EGFR突变作为恶性实体瘤治疗的靶点,已历经三代靶向治疗药物的光辉历程,每一代药物不仅拥有独特的优势,也伴随着各自独特的毒性反应。针对三代TKI耐药问题,深入探究耐药机制并开发新一代药物成为研究重点。与此同时,ALK-TKI药物的发展也如同破晓的曙光,从一代到三代的蜕变,为患者铺设了一条通往长期生存的希望之路。因此,临床应用时需要识别出预后较差的患者,并尝试联合治疗方案以提高疗效。未来,随着科研的不断深入和药物的持续创新,相信肺癌的治疗效果将会迎来质的飞跃,为患者带来更多的希望与光明。

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