Sci Adv：南方科技大学廖茂富团队在阐明PLCγ2调控机制方面取得突破性进展
2024-12-01 iNature iNature 发表于陕西省
PLCγ2 在多种疾病相关的免疫细胞功能中重要但调控激活机制不明，Eisai 公司与南科大廖茂富团队合作，用晶体学和冷冻电镜确定其结构，揭示新自抑制机制及与激活剂相互作用，为治疗相关疾病提供可能。
PLCγ2参与多种关键信号传导途径，在免疫细胞功能中发挥重要作用，已被证实与多种疾病有关，包括自身免疫性疾病、癌症，以及包括阿尔兹海默症的神经退行性疾病。PLCγ2具有复杂的多域结构，功能受到严格调控。先前的研究表明，PLCγ2可以被受体酪氨酸激酶（如成纤维细胞生长因子受体FGFR）激活。然而，其调控和激活的确切机制一直是个谜，这阻碍了我们对PLCγ2在健康和疾病中作用的理解。
2024年11月29日，来自马萨诸塞州剑桥的Eisai公司，以及来自南方科技大学（SUSTech）生命科学学院的廖茂富教授团队合作，在阐明PLCγ2调控的结构基础方面取得了重大进展。在著名期刊 Science Advances 上发表题为“ The crystal and cryo-EM structures of PLCγ2 reveal dynamic inter-domain recognitions in autoinhibition ”的研究论文。
这项合作研究结合了双方的优势。Eisai公司团队利用X射线晶体学确定了PLCγ2核心区域的高分辨率结构，为酶的中心功能元件提供了关键见解。同时，廖教授团队利用单颗粒冷冻电子显微镜（cryo-EM）阐明了全长PLCγ2在其自抑制状态下的结构，获得了PLCγ2的三种不同构象：第一种是全长PLCγ2，首次揭示了所有主要蛋白域的排列，提供了抑制区如何与催化核心相互作用以抑制酶活的全面视图；第二种是包含可见C端螺旋（称为H域）的全长PLCγ2的结构，展示了H域与抑制区的SH3域相互作用，揭示了全新的PLCγ2自抑制机制；第三种是PLCγ2与FGFR1激酶域复合物的结构，显示了PLCγ2如何与其上游激活剂FGFR1相互作用。
含可见c端螺旋结构的全长plc - γ - 2的低温电镜结构（图源自Science Advances ）
这些发现极大地增强了我们对PLCγ2调控和激活机制的理解，并可能为针对PLCγ2在各种疾病中的新型治疗方法铺平道路。南方科技大学的研究副教授Young-Cheul Shin是该论文的唯一第一作者，南方科技大学廖茂富讲席教授和Eisai公司的Yu Chen是共同通讯作者。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn6037
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