eGastroenterology：复发性急性胰腺炎罕见病因：SLC25A13杂合突变

导读

急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是临床常见消化系统急症，可累及全身器官、系统并进展为病情凶险、病死率高的重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）。急性胰腺炎中有11-32%的患者出现复发，导致复发性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis, RAP）的发生。RAP的概念于1963年4月在马赛会议上首次提出，明确区分了RAP与复发性慢性胰腺炎。RAP的诊断标准包括至少两次独立的急性胰腺炎（AP）发作，且每次发作间隔至少三个月。在每次治疗后，症状和体征完全或基本消失，并需排除慢性胰腺炎的可能性。几乎所有导致急性胰腺炎的病因都有可能引起RAP，包括：

• 胆源性疾病：如胆总管结石或淤泥、Oddi括约肌功能障碍（SOD）、胰管或胆管解剖异常。

• 遗传因素：特定基因变异可能影响个体对胰腺炎的易感性。

• 其他因素：如高脂血症、吸烟和饮酒等。

然而，10-15%的RAP患者的病因尚不明确，这类患者被称为“特发性”。

近期，来自北京协和医院的文礼教授团队在eGastroenterology上发表了题为“Rare Cause of Recurrent Acute Pancreatitis in Teenage Male”的病例报告，该研究报道了一例因罕见基因突变导致的反复发作的急性胰腺炎青少年患者，强调了对遗传因素的重视以及针对基因突变个性化治疗的重要性和有效性。

患者概况

RAP可能是部分急性胰腺炎向慢性胰腺炎进展的中间过程，严重影响患者的生活质量和心理健康。近期，国内一名青少年男性在17个月内反复经历了高达8次的急性胰腺炎发作。每次发作时，主要临床表现为急性腹痛（疼痛评分6至9）、腰背不适、发热（最高温度38.5°C）、恶心、少尿、腹胀和便秘。腹痛可通过蜷曲体位缓解，症状持续时间从四天到两周不等。该患者在此期间体重减轻20公斤，且在住院期间表现出抑郁情绪，甚至要求停止治疗。

诊断过程

为确定RAP的原因，该患者接受了全面的筛查。影像学检查未显示胆道疾病，且患者无药物使用和酗酒史，血清甘油三酯水平正常，免疫学筛查结果为阴性，常见病因均被排除。在排除上述常见病因后，考虑到基因突变可能与RAP的发生和发展相关，患者被建议进行全外显子测序，发现患者存在SLC25A13基因杂合突变，进一步通过Sanger测序检测对患者及其父母SLC25A13特定变异位点进行验证（见图1）。结合该患者血氨基酸全谱分析等实验室检查和临床表现，诊断考虑是柠檬酸缺乏症相关的II型氨基酸尿症（CTLN2）所致。

图1：家族谱系。患者的父母均携带 SLC25A13 基因致病突变，导致后代出现该病症（红色箭头表示患者）。患者的姐姐从母亲那里遗传了 SLC25A13 基因致病突变。由于该疾病遵循常染色体隐性遗传模式，因此尽管姐姐携带该突变，但她并未表现出任何症状。

来源：原文图2

治疗方案

在确诊后，患者的治疗方案包括以下几个方面：

1. 饮食调整：建议患者进行饮食限制，减少碳水化合物的摄入，同时增加中链甘油三酯（Medium chain triglycerides，MCTs）的摄入，以帮助改善胰腺功能。

2. 胰腺酶替代治疗（Pancreatic enzyme replacement therapy，PERT）：考虑到患者存在胰腺外分泌功能不足，给予胰腺酶替代治疗以促进消化。

3. 维生素D补充：由于患者存在维生素D缺乏，补充维生素D以改善其营养状态和骨骼健康。

治疗效果

通过上述治疗方案的实施，患者在开始管理后成功避免了急性胰腺炎的复发，截止24年9月中旬维持了12个月以上的无症状状态，体重增加10kg。这一病例突显了在复发性急性胰腺炎中考虑罕见遗传疾病的重要性，并展示了个性化的饮食干预在CTLN2管理中的有效性。

未来展望

1. SLC25A13突变是否与早发性慢性胰腺炎存在相关性

未来研究可探讨SLC25A13基因突变是否与早发性慢性胰腺炎（CP）相关。2020年Masamune研究团队注意到在许多遗传性或早发特发性CP患者中，未检测到任何已知的胰腺炎易感基因或致病基因变异，提示可能存在未知的遗传因素。该团队通过全外显子测序发现一名特发性CP患者存在TRPV6杂合突变，并通过日本及欧洲CP临床队列进行验证，证实TRPV6基因突变与CP相关。因此，我们提出可否通过对国内外早发性CP队列进行SLC25A13特定变异位点的分析来证实其与早发CP的相关性。

2. SLC25A13功能缺失是否直接导致胰腺腺泡或导管细胞损伤

与发病机制相关的进一步基础研究可聚焦SLC25A13功能缺失对胰腺腺泡或导管细胞钙超载、线粒体功能障碍、胰酶异常活化、坏死通路激活等胰腺炎特征性病理生理过程是否存在直接调控作用。通过体内外胰腺炎模型，探讨SLC25A13功能缺失是否及如何影响胰腺腺泡或导管细胞的线粒体功能和代谢重编程。

3. SLC25A13功能缺失在其他组织和重要脏器代谢相关疾病中的作用初探

由SLC25A13编码的蛋白Citrin，是一种位于线粒体内膜内的天冬氨酸-谷氨酸载体，主要在肝脏、肾脏、心脏和小肠中表达。有研究提出，穿梭功能受损可导致细胞质中 NADH:NAD⁺比率增加，进而影响肝脏糖酵解，并减少通过线粒体NADH进入呼吸链的电子，从而降低从碳水化合物产生的ATP量。citrin缺乏患者还可能因糖代谢受损导致的能量危机，而出现脂肪生成的异常，从而导致在某阶段出现血脂异常和脂肪肝。此外，citrin缺乏导致尿素循环功能障碍，可能造成氨在脑组织中的积累，从而引发神经毒性、脑水肿和神经精神症状，严重影响认知功能和行为表现。SLC25A13功能缺失可表现出与三羧酸循环（TCA）、糖异生及氨基酸代谢等多种代谢通路的相关性，且目前机制研究尚少。因此，我们认为初步探索SLC25A13功能缺失对上述组织和重要脏器代谢相关疾病中的作用亦具有现实的临床意义。

结语

在应对RAP的挑战中，我们看到必要时行基因检测和个体化医疗的重要性。本文不仅强调了特殊遗传因素在复发性急性胰腺炎发病中的潜在角色，也展示了针对病因的个性化综合治疗对患者的临床获益。未来的研究将进一步推动我们对SLC25A13在复发性胰腺炎和其他代谢相关疾病的理解，期待为更多患者的治疗带来新希望和干预新策略。

引证本文

Yamin Lai, Jiachun Pan, Kaixin Peng, Dong Wu, Li Wen - Rare cause of recurrent acute pancreatitis in teenage man: eGastroenterology 2024;2:e100105.

https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100105