上海交大薛向东/复旦五院吴春荣合作ACS Nano：脓毒症及相关脑病免疫治疗研究新成果

背景

脓毒症相关脑病（SAE）是脓毒症患者在重症监护病房（ICU）中常见的严重并发症，其病理机制复杂，发病机制尚不明确，治疗上具有极大挑战性。SAE 通常伴随着全身性炎症反应综合征和高氧化应激状态，导致多器官衰竭和死亡率升高。巨噬细胞极化失调和小胶质细胞活化在 SAE 的发病机制中起着关键作用。近年来，抗氧化疗法和抗炎疗法被探索用于 SAE 的治疗，但临床应用仍面临挑战。多酚化合物，如单宁酸 (TA)，具有抗氧化和抗炎作用，但其靶向性和生物利用度有待提高。多酚类纳米药物被开发用于脓毒症治疗，但缺乏对 SAE 病变的特异性靶向能力。因此，需要开发新型治疗方法，以更有效地靶向 SAE 病变，调节氧化应激和炎症反应，改善患者的预后。

近期，上海交通大学药学院薛向东研究团队与复旦大学附属第五人民医院创伤急救与危重病医学中心吴春荣团队以临床需求为导向，合作开发了一种生物仿生纳米调节剂 (mAOI NP)。mAOI NP通过巨噬细胞膜的炎症趋向性, 能够特异性地靶向炎症部位, 通过调节炎症和氧化应激（图1），用于治疗脓毒症相关脑病（SAE）。相关工作以" Biomimetic nanomodulator regulates oxidative and inflammatory stresses to treat sepsis-associated encephalopathy"为题发表在《ACS Nano》上。

图1. 仿生纳米药物制备及其在CLP诱导的SAE小鼠模型上的治疗机理示意图。

仿生设计，精准靶向：在该项研究中，作者通过金属配位多酚类抗氧化剂 (单宁酸) 和黄酮类化合物 (槲皮素)，并通过巨噬细胞膜包裹（图1），赋予mAOI NP更好的药代动力学特性和对 SAE 病灶的靶向性。

双管齐下，协同增效：mAOI NP 进入细胞后，会释放单宁酸和槲皮素，通过以下机制发挥治疗作用（图2）：1）调节氧化应激：释放的药物可以有效地清除细胞内的 ROS，从而减轻氧化应激；mAOI NPs 能够修复由 ROS 诱导的线粒体损伤，并保护线粒体功能；mAOI NPs 能够激活 Nrf2/HO-1 信号通路，从而增强细胞自身的抗氧化防御机制。2）调节炎症反应：mAOI NPs 能够将 M1 型巨噬细胞或小胶质细胞极化为抗炎的 M2 型，从而抑制炎症反应；mAOI NPs 能够下调促炎细胞因子（如 IL-12 和 TNF-α），从而减轻炎症反应。

图2，纳米药物在巨噬细胞水平抗氧化及抗炎效果验证

疗效显著，前景广阔：在盲肠结扎穿刺诱导的脓毒症相关脑病模型中，mAOI NPs 能够通过巨噬细胞膜的同源靶向效应，特异性地聚集到炎症部位。mAOI NP 通过调节炎症和氧化应激能够有效抑制脓毒症进展，提高脓毒症小鼠的存活率，改善脓毒症小鼠的生理状况，并增强 SAE 小鼠的学习和记忆能力（图3）。对脾脏和脑组织内的免疫细胞进行检测，结果表明巨噬细胞或小胶质细胞都有向M2 型极化的趋势。进一步的蛋白质组学分析表明，mAOI NP 调节与学习和记忆形成相关的神经发育过程，同时对 SAE 相关的脑组织反应发挥抗炎和抗氧化作用（图4）。

图3.仿生纳米药物在脓毒症相关脑病小鼠模型的治疗效果

图4. 脑部蛋白质组学结果与通路富集分析

总结与展望

本研究开发了一种生物仿生纳米调节剂 mAOI NPs，能够特异性地靶向炎症部位，通过调节氧化应激和炎症反应的双向协同作用来治疗 SAE，有效抑制脓毒症进展，延长生存率、改善认知功能。这项研究有望为SAE 的治疗，改善患者的预后，提供了新的思路。

作者信息

上海交通大学药学院博士后曲海晶为该论文的第一作者，上海交通大学药学院薛向东副教授与复旦大学附属第五人民医院创伤急救与危重病医学中心吴春荣副主任医师为共同通讯作者，上海交通大学药学院为第一和责任通讯单位。

课题组主页：

https://www.x-mol.com/groups/xiangdong_xue

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c08157