西南民族大学雍媛/川北医学院附属医院唐晓平/杨汉丰《AFM》：新兴纳米酶在神经系统疾病治疗中的应用

神经系统疾病，包括创伤性脑损伤（TBI）、中风、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），已成为重大的全球公共卫生问题，对人类福祉和社会进步产生了深远的影响。在过去的几十年中，大量研究不断强调由氧化损伤引起的氧化应激和炎症在神经系统疾病的发生和发展中起着至关重要的作用。当机体的抗氧化系统功能失调时，会导致氧化应激的产生，表现为活性氧（ROS）和氢氧自由基水平的增加，以及脂质过氧化物的积累。长期的氧化应激会产生有害的反应性氧和氮物质（RONS），这些物质能够损伤细胞、蛋白质和DNA，从而引发一系列生化反应，最终导致神经炎症的发生。

目前，许多天然抗氧化剂如虾青素、花青素和多酚类化合物（如儿茶素和黄酮类）已被广泛研究用于治疗神经系统疾病。然而，这些抗氧化剂在清除RONS方面往往效率有限，稳定性差，可能有毒性，半衰期短，并且难以穿过血脑屏障（BBB），这些缺陷限制了其在临床研究中的应用。因此，迫切需要开发更有效的治疗策略，以克服传统抗氧化剂的局限性，特别是开发具有高精度和高效能的新型RONS清除剂，以便在各种临床环境中广泛应用。随着纳米科学和技术的发展，具有内在酶活性的纳米材料（纳米酶）在疾病诊断和治疗，包括神经退行性疾病、癌症、糖尿病、脓毒症和心血管疾病等领域显示出显著的治疗潜力。迄今为止，许多具有酶模拟能力的纳米材料（即纳米酶）已被报道，包括Pt纳米颗粒、CeO₂纳米簇、普鲁士蓝纳米酶、氧化石墨烯量子点（GO QDs）和碳量子点。目前，大多数报道的纳米酶表现出类氧化还原酶的活性，并调节细胞内的氧化还原平衡，包括POD、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和氧化酶（OXD）。特别是具有SOD和CAT活性的纳米酶可用于清除ROS以保护细胞，而具有POD和OXD活性的纳米酶可产生ROS以破坏有害细胞，如肿瘤细胞和细菌。最近，许多纳米酶被证明能够强效保护神经细胞免受氧化损伤，并可用于缓解神经系统疾病。纳米酶还具有小尺寸、结构稳定、活性可调、能够穿过BBB和多功能等优点，促进其在多种与ROS相关的神经系统疾病治疗中的应用。

近日，西南民族大学雍媛教授及川北医学院临床医学院唐晓平/杨汉丰团队合作在《Advanced Functional Materials》上发表了题目为“Emerging Nanozymes in Neurological Disorder Therapeutics: Bridging Oxidoreductase Mimicry and Antioxidant Chemistry”的综述文章，川北医学院附属医院蒋国会教授为论文第一作者，博士生徐琦琦为论文的共同作者，该研究得到了国家自然科学基金项目支持。

通过年度出版趋势和该领域最受关注的纳米材料为研究主题，提供了纳米酶抗氧化还原化学的详细概述，包括模拟天然氧化还原酶活性、从源头抑制RONS的产生及其在神经系统疾病中的应用。神经系统疾病包括涉及特定脑区细胞丧失的疾病（如PD和AD）、急性损伤后细胞丧失的情况（如中风、TBI、脑出血和癫痫），导致神经和认知功能障碍，以及伴有促炎细胞因子和趋化因子释放的情况（如颅内感染和脱髓鞘疾病）。此外，本文还总结了纳米酶在治疗神经系统疾病方面的局限性和未来方向，强调了纳米酶抗氧化还原化学与相关治疗策略之间的关联，为未来靶向中枢神经系统的纳米治疗剂合成提供了有价值的建议。

图1. “纳米酶和神经系统疾病”领域出版物的文献计量分析。A) 2014 年至 2023 年出版物总数的年度比例。B) 神经系统疾病纳米酶研究的关键发展时间表。C) 从出版物中提取的关键词共现网络。D) 以出版物数量（占总数的百分比）呈现研究最多的七种神经系统疾病的饼图。

图 2. A) 神经系统中 RONS 生成和代谢的示意图。B) 不同氧化还原酶（包括 OXD、POD、GPx、SOD 和 CAT）介导的催化反应机制说明。底物 (S) 是酶作用的化学物质，产物 (P) 是酶催化反应产生的分子。C) 不同氧化还原酶在神经系统疾病代谢中的协同作用。

图 3. 纳米酶的密度泛函理论计算和催化机理

图4. 纳米酶通过减少氧化应激和炎症治疗神经系统疾病的示意图。

本综述深入探讨了纳米酶在神经系统疾病治疗中的应用，突出了其模拟天然氧化还原酶活性和抑制活性氧和氮物质（RONS）的潜力。特别是，近期在纳米酶模拟多种氧化还原酶（如氧化酶、过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶）催化机制方面的研究进展进行了详细讨论。此外，这些机制在治疗帕金森病、阿尔茨海默病、创伤性脑损伤、中风和癫痫等神经系统疾病中的应用也得到了讨论。

尽管该领域取得了显著进展，但纳米酶在神经系统疾病治疗中的应用仍面临许多挑战，需要进一步深入研究和解决。以下几个方面尤为值得关注：

1.底物选择性问题：与天然酶相比，纳米酶缺乏底物选择性，这对于有序的生命活动至关重要。使用非特异性纳米酶在神经系统疾病治疗中的潜在风险必须仔细考虑，并通过创新设计和工程方法加以缓解。提高纳米酶的特异性可以更准确地靶向病变部位，从而减少脱靶效应并提高治疗效果。

2.药物负载和递送机制：需要对纳米酶在神经治疗中的药物负载、递送和靶向机制及效率进行深入研究。优化这些方面可以通过确保精确递送到受影响的神经细胞并最小化脱靶效应显著改善治疗效果。这涉及提高包封效率、稳定性和控制释放特性，以及开发表面修饰以促进靶向递送到特定神经组织。

3.仿生设计与计算模拟：仿生设计和计算模拟工具的整合对于推动纳米酶研究至关重要。通过仿生策略模拟天然酶结构和功能，并使用计算模型优化纳米酶配置，可以提高其催化效率和治疗潜力。计算工具可以预测相互作用和稳定性，从而合理设计在生物环境中表现更佳的纳米酶。

4.人工智能的应用：人工智能在纳米酶设计中的应用前景广阔。AI可以优化设计、预测相互作用，并提高纳米酶的治疗效果，特别是在神经疾病的个性化治疗中。AI算法可以分析大量数据，识别最佳纳米酶特性，并预测其在复杂生物系统中的行为，促进高效个性化纳米酶治疗的发展。

5.从学术研究到临床应用的过渡：学术研究与纳米酶临床应用之间存在显著差距。解决规模化生产、法规合规和全面的临床前测试等挑战对于将纳米酶研究转化为临床实践至关重要。开发标准化生产方法、建立监管框架并进行严格的临床试验对于确保纳米酶治疗的安全性和有效性至关重要。跨学科合作和以患者为中心的方法将有助于这一过渡。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202405190?af=R