【衡道丨病例】一文详解！伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤如何诊断？

 患者病史

会诊患者，女性，52岁，因左下颌无痛渐大性肿物突然增大，4月10日于当地医院就诊。

查体于左颌下区扪及一大小约4×3cm无痛性肿块，质韧，边界清，活动度一般，压痛阴性。

颈部CT提示左侧颌下腺前方占位灶，考虑良性肿瘤可能。完善经皮超声导向穿刺活检。

 大体形态

“左侧颌下区穿刺物”：

灰白穿刺碎组织一堆，共直径1.0cm。

 镜下形态

低倍镜下见增生细胞弥漫性分布，细胞密度大，核深染

细胞增生形态单一（提示为克隆性增生，即肿瘤性增生），细胞核深染、胞浆少（提示为淋巴造血来源肿瘤）

高倍镜下见瘤细胞呈中等-大淋巴细胞样形态，核圆形/卵圆形，有少量嗜双色或嗜碱性胞浆

核分裂象易见，伴细胞崩解

 免疫组化

阳性标记

1.瘤细胞 CD20（弥漫+）

CD20

2.CD79a（弥漫+）

CD79a

3.CD10（+）

CD10

4.BCL-6（弥漫+）

肿瘤细胞弥漫表达BCL-6

5.MUM-1（弥漫+）

肿瘤细胞弥漫表达MUM-1

6.C-MYC（50%+）

C-MYC

7.Ki67（90%+）

Ki67增殖指数约90%

8.CD21(FDC网+)

CD21 勾勒出不规则增生滤泡树突细胞（FDC）网

阴性标记

1.CD3（-）

CD3，肿瘤细胞阴性，背景小淋巴细胞阳性

2.CD5（-）

CD5，肿瘤细胞阴性，背景小淋巴细胞阳性

3.BCL-2（-）

BCL-2

4.cyclinD1（-）

cyclinD1

5.EBER（-）

EBER

免疫组化及原位杂交结果汇总

阳性标记：

CD20（+），CD79a（+），CD10（+），MUM-1（+），BCL-6（+）， C-MYC(约50%+)，CD21(FDC网+)，Ki67（90%+）

阴性标记：

CyclinD1（-），CD3（-），CD5（-），BCL-2（-），EBER（-）

 分子检测

FISH检测结果：

IGH/BCL2 融合探针检测：阴性

BCL-6 分离探针检测：阴性

C-MYC 分离探针检测：阴性

IRF4 分离探针检测：阳性

IRF4分离探针，红绿信号分离，证明IRF4基因断裂重排

 最终诊断

“左颌下穿刺活检”非霍奇金B细胞淋巴瘤，结合免疫表型及FISH检测结果诊断：伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤。

 伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤

定义

伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤(LBCL-IRF4-R)：

是一种少见得大B细胞淋巴瘤亚型，具有滤泡和/或弥漫性生长模式。其特征是IRF4/MUM1蛋白强表达，通常有IG:：IRF4易位。

临床特点

发病年龄：4-79岁，中位年龄12岁，在儿童(＜18岁)发病率显著高于成人。

累及部位：最常累及咽淋巴环，也可发生于胃肠道、睾丸、骨髓、乳腺等。

临床表现：大多数患者表现为孤立淋巴结或扁桃体肿大，临床分期I-II期。

咽淋巴环/waldeyer环9

组织形态

• 瘤细胞中等或偏大，表现为中心母细胞样或核形不规则的母细胞样形态，部分染色质较细而分散，可见嗜碱性小核仁。

• 核分裂象较少，一般缺乏明显的“星空现象”。

• 多数病例呈完全弥漫或弥漫+滤泡的生长模式，肿瘤性滤泡较大，无极性，套区变小或消失，可呈“背靠背”生长模式。

扁桃体，中央肿瘤性大滤泡，左下可见残留的反应性生发中心

中等到大的肿瘤细胞呈单克隆增生，缺乏星空现象

部分病例中可以看到星空现象

免疫组化

• 肿瘤细胞具有成熟的B细胞表型，CD20、CD79a、PAX-5阳性；BCL-6，MUM-1强阳性（在已有的报道中呈大于90%的阳性）。

• 部分病例CD10阳性，表现为GCB表型。

• 少数病例表达CD5，PRDM1/BLIMP1通常为阴性。

图1-2 肿瘤细胞呈弥漫性分布，形态较一致，染色质粗糙，可见核仁，核分裂象和凋亡多见 ；

图3-6 肿瘤细胞CD20阳性，MUM-1强阳，BCL-6强阳，CD10阳性 ；

图7-8 IRF4基因断裂，IgH基因断裂伴缺失。

分子改变

• 免疫球蛋白基因克隆性重排，在大多数病例为IRF4 ::IgH 基因易位，少数发生在IGL、IGK。

• 一些病例可伴有BCL6 基因重排，但都缺乏MYC 和BCL2 基因重排。

• 其他突变基因有CARD11、CCND3以及激活NF-κB途径的3个基因（CARD11、CD79B和MYD88）。

治疗及预后

1.常规化疗（R‐CHOP）后预后较好。

2.儿童患者（≤18岁）的5年无病生存率优于年轻人（19-25岁）。

3.目前还没有明确针对IRF4的药物，有提议使用IRF4反义寡核苷酸(ASOs)，是开发下一代新型IRF4疗法的可行选择。

伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤5年无病生存率优于弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型

鉴别诊断

1.儿童型滤泡性淋巴瘤

相同点：

均好发于儿童，临床表现为颈部淋巴结肿大；HE均可表现为滤泡结构，高增殖活性，套区变薄、不完整或缺失。

鉴别点：

儿童型滤泡性淋巴瘤临床分期为Ⅰ-Ⅱ期；纯滤泡性肿瘤，没有弥漫性区域，肿瘤性滤泡呈现膨胀性或匐形生长特点；BCL-2、MUM-1阴性；缺乏BCL-6、IRF4 基因重排。

肿瘤性滤泡呈匐形生长模式，表达CD10

2.伯基特淋巴瘤

相同点：

均好发于儿童和青年人；镜下均可呈中等大小细胞弥漫性分布；CD10、BCL6、MYC阳性，部分病例MUM-1阳性，Ki67近100%。

鉴别点：

伯基特淋巴瘤瘤细胞常弥漫性增生，无滤泡结构；瘤细胞呈黏附性排列，因细胞胞质收缩而成方形边界，染色质颗粒状，胞质嗜碱；核分裂象多见，凋亡明显，星空现象多见；部分病例EBER阳性；具有MYC基因易位。

染色质呈颗粒状，“星空现象”多见

肿瘤细胞弥漫性分布，细胞胞质收缩

3.滤泡性淋巴瘤，3A级

相同点：

均可累及淋巴结、Waldeyer环、胃肠道；肿瘤性滤泡紧密排列，背靠背生长，缺乏套区，可有弥漫性区域；均可表达CD10、BCL-2、BCL-6；均可有BCL-6 重排；Ki67指数高。

鉴别点：

滤泡性淋巴瘤，3A级多见于老年人；常不表达或部分表达MUM-1蛋白，常缺乏弥漫强表达MUM1；缺乏IRF4 基因重排，可有BCL-2 重排。

4.弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型

相同点：

均可累及淋巴结、胃肠道、Waldeyer环；HE均可表现为大的肿瘤细胞呈弥漫性增生；免疫表型可相同。

鉴别点：

弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型无滤泡样结构；无IRF4基因重排。

注意：对于符合以下全部或部分特征的滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤，可行FISH检测IRF4基因：

a.患者为儿童或年轻成人，急性或亚急性起病，无明显B症状。

b.累及头颈部（包括咽淋巴环和淋巴结），临床分期早。

c.表达BCL-6和MUM1，并且Ki-67具有高增殖指数。

参考文献：

2016 WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.

Zhao ML, Zhao Y, Gu WZ, Tang HF. [Large B-cell lymphoma with atypical IRF4 rearrangement: report of a case]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2020 Jul 8;49(7):746-748. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.cn112151-20200213-00089. PMID: 32610392.

陈文, 贡其星, 李霄, 等. 伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤临床病理观察 [J] . 中华病理学杂志, 2020, 49(10) : 1003-1008. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20200601-00433.