侯维教授：2024年度遗传代谢性肝病进展

遗传代谢性肝病是指由于遗传性酶缺陷致中间代谢通路异常，某些代谢产物或胆汁淤积导致肝细胞损伤的一大类疾病，并常伴有其他脏器的损伤。在基因测试注册(Genetic Testing Registry)网站上，遗传代谢性肝病多达572种，涉及基因共275个。随着医疗水平的提高，过去少见的遗传代谢性肝病就诊人数显著增多，特殊、复杂的病例越来越多，已成为临床医生越来越关注的问题。

近日，首都医科大学附属北京佑安医院侯维教授做“2024年度遗传代谢性肝病进展”学术汇报，肝胆相照平台特将精华内容整理成文，供临床医生参考。

一 肝豆状核变性(WD)

2024年，WD在诊断、药物治疗、基因治疗、疗效监测等方面都有了显著的发展，具体进展如下：

诊断

近年来，WD在新型诊断标志物、病理诊断、影像诊断等方面都取得了一定进展。

在新型诊断标志物方面，2024年发表于Clin Chim Acta的一项研究^[1]发现，WD患者存在血清鞘脂紊乱，神经酰胺(d18:2/22:0)可作为WD及其对肝硬化易感性的预测标记物。这种特殊的神经酰胺表现出很强的诊断和预测性能，该发现有可能促进WD的非侵入性诊断。

在病理诊断方面，临床怀疑WD，或需排除合并其他肝病时，可进行病理检查，这有助于WD组织学诊断、病变程度判断以及疗效评估。临床最常用的是罗丹宁染色，其重复性最好。另外还有Timm(染铜)、红氨酸(染铜)，地衣红染色(染铜结合蛋白)[2]。然而，上述染铜或铜结合蛋白的敏感性均在60%以下，铜染色阴性并不能排除WD，儿童WD患者染色阴性在临床上较为常见^[2]。

2024年新发表的一项研究^[3]在全球14个医学中心纳入91例WD患者，证实金属硫蛋白免疫染色对WD诊断的敏感性和特异性分别为91.20%和100%。值得一提的是，金属硫蛋白免疫组化不仅能诊断WD，还能对WD引起的铜沉积与胆汁淤积引起的铜沉积进行区分：胆汁淤积患者金属硫蛋白免疫染色呈阴性，而WD患者金属硫蛋白免疫染色呈阳性。

在影像学诊断方面，MRI可作为神经系统病情评估和疗效监测的手段^[4]但其敏感性和特异性仍有待提高。2024年的一项研究利用7T MRI敏感性加权成像技术发现，脑病型WD的豆状核金属沉积具有独特的模式，此类患者在苍白球外侧边缘会出现高信号条带，这一表现被称为“苍白球边缘高信号征”，这一特征可鉴别脑型、肝型WD及其他神经系统疾病，敏感性为92.7%，特异性为100%^[6]。

药物治疗

2024 AASLD的一项研究^[7]比较了美国加利福尼亚州与意大利临床医师的药物选择，发现针对肝型WD初始治疗，美国医师选用曲恩汀占比为47.4%，青霉胺占比为26.3%，螯合剂和锌剂联合使用的比例为10.5%，无单用锌剂的案例，而意大利医师选用青霉胺的比例为85%、锌剂的比例为10%，无使用曲恩汀的案例，双方对脑型WD的药物选择也各不相同。提示WD的治疗在欧美等国家存在明显差异，亟需加强研究及管理培训。

此前，欧美指南中推荐的曲恩汀在我国并不可及，2023年12月，该药在我国获批上市，适应证为：不耐受D-青霉胺治疗的成人、青少年和>5岁儿童Wilson病。另外，2024年，醋酸锌片也在我国获批用于WD。

四盐曲恩汀具有室温稳定的优势^[8]。一项在9个国家的15个卫生保健中心进行的随机、开放标签、非劣效性3期试验，纳入18-75岁稳定WD患者，青霉胺治疗至少1年，随机分为：青霉胺组 vs 四盐曲恩汀，治疗48周，证实四盐曲恩汀用于WD维持治疗，不亚于青霉胺^[9]。

另有研究^[10]发现，四盐曲恩汀除了具有排铜作用，还能抑制肠道铜的吸收。相比之下，青霉胺对肠道铜吸收的影响不大。这可以解释为什么尽管曲恩汀的尿铜排泄量较低，但依然能够取得不亚于青霉胺的疗效。

除了已获批上市的新药，另有一些WD药物正在进行临床前研究。其中，有研究^[11]发现，一种前螯合剂能够在WD模型中精确地控制将铜螯合剂药物传递到肝脏，在WD肝脏中高表达的ROS激活后，可迅速释放螯合剂(二硫代氨基甲酸酯衍生物DTC和PDTC)，有效帮助铜从体内清除，避免了螯合剂全身分布的不良反应。

另一种有前景的药物是ARBM101(Methanobactin SB2)，这是一种甲烷菌素，细菌来源的肽，在WD大鼠中呈剂量依赖性，通过粪便排泄铜^[12]。在临床前试验中，应用该药物的小鼠，肝铜在8天内快速降至正常生理水平^[12]。可间歇使用，使用1周，停用几个月。

在WD新药研发不断向前的同时，2023年一季度，ALXN1840管线由于临床试验设计存在缺陷而终止开发。主要原因可能为实验数据无法证明铜从体内有效去除，提示WD试验的主要研究终点应包括临床有效性指标以及铜代谢相关指标。

基因治疗

在WD基因治疗方面，2024年共开展了两项临床试验，其一是MWAV201(rAAV8载体)对WD患者耐受性和安全性的探索性研究，于2024年9月启动；其二是LY-M003，该药属于rAAV9载体，已获得FDA孤儿药、儿科罕见病资格认定，于2024年9月24日启动临床试验，拟招募10名患者，2030年完成。期待两项研究结果的发布。

疗效监测

此前，临床对于游离铜的检测主要采用计算法(间接法)，存在一定的检测误差；相比之下，交换铜测定法(NCC-Ex)、NCC-Sp(按蛋白质种类分析NCC)对游离铜进行直接测定，精准度更高^[13-14]。

有研究证实，REC(ratio CuEXC/Total serum copper)可用于诊断WD，REC>18.5%时，其诊断WD的敏感性和特异性均为100%^[15]；另有研究发现，高效液相色谱法测定的准确的非铜蓝蛋白结合铜与血清铜比率具有诊断WD的潜能^[16]。

由于NCC的检测更加精准，也由此带来了新的问题——重新制定维持期推荐范围。有研究^[17]发现，在多年青霉胺治疗稳定的76 名WD患者中，NCC-Sp和UCE同时在推荐的目标范围的占比仅为20%。36%和31%的患者NCC-Sp/NCC-Ex小于指南推荐目标范围；58%的患者UCE大于指南推荐目标范围。NCC-Sp或NCC-Ex<50μg/L的患者临床生化指标更好。NCC<50μg/L和UCE >500μg/24h可能表明过度治疗，但该队列患者没有铜缺乏表现。

二 遗传性血色病

2024年，中华医学会肝病学分会组织临床、分子遗传学、病理学、影像学和临床研究方法学等领域的专家，系统总结了国内外有关研究进展，发布了《中国遗传性血色病诊疗指南》。

遗传性血色病的国际研究热点主要集中于HFE p.C282Y纯合基因型患者。2024年发表的一项研究^[18]发现，HFE p.C282Y纯合基因型患者任何感染风险、脓毒症风险、感染死亡风险显著增加。另有研究^[19]证实，HFE p.C282Y纯合基因型合并腰臀比高患者，其肝纤维化、肝癌风险明显增加，提示该型血色病患者应预防或控制中央型肥胖。

三 糖原累积病(GSD)

2024年GSD方面的进展主要集中于I型与II型。针对GSD I型的研究[20]表明，中链甘油三酯联合低糖原饮食干预能有效改善代谢参数和身体成分。在这一研究中，38名GSD I型患儿在为期3个月的试验中，低血糖症发生率从94.7%降至7.9%，血清甘油三酯、胆固醇、尿酸和乳酸水平显著降低，肝脏体积缩小，骨骼肌和骨矿含量增加^[20]。

针对GSD II型(庞贝病)，有研究^[21]证实，小分子药物MZ-101可抑制糖原合成酶1、降低肌肉中的糖原累积。

另外，慢病毒载体介导的造血干细胞和祖细胞(HSPC)基因治疗，是治疗庞贝病的潜在新方法。在小鼠模型中，此疗法通过定向表达酸性α-葡萄糖苷酶，显著减少糖原积累并恢复神经胶质细胞功能，安全性和长期疗效得到了验证^[22]。

四 胆汁淤积性肝病

2024年，EASL发布《遗传性胆汁淤积性肝病临床实践指南》，为胆汁淤积性肝病的诊疗提供了细化的指导意见。指南以表格的形式陈列出目前改善瘙痒症状的药物类别、名称、靶点、作用机制等，并在随访方面给出了建议，具体如下图所示。

另外，阿拉杰里综合征是儿科胆汁淤积性肝病的重要遗传病因。2024年，中国罕见病联盟遗传性肝病分会、中华医学会儿科学分会感染学组、中华儿科杂志编辑委员会发布了《阿拉杰里综合征相关肝病诊治共识(2024)》。《共识》清晰梳理了阿拉杰里综合征相关肝病的诊疗流程，对规范其临床诊疗具有重要的指导意义。

在新药研发方面，新型药物小肠胆汁酸转运体抑制剂Odevixibat和Maralixibat，在缓解顽固性瘙痒、降低血清胆汁酸水平和延缓疾病进程方面具有一定疗效^[23-24]，已获得FDA和EMA批准用于治疗阿拉杰里综合征和进行性家族性肝内胆汁淤积症。

五 其他

当前，遗传代谢性肝病的研究范围呈扩大趋势。其中，门窦血管性肝病(PSVD)是近年的研究热点，但机制尚未明确。目前认为，部分PSVD与遗传代谢性疾病相关，至少已发现34种基因变异和1个染色体异常。

另外，部分自身免疫性肝炎可能与免疫出生缺陷相关。ABCB11、ABCB4基因变异可能是部分药物性肝损伤诱发或加重因素。

这些疾病相关致病基因的发现，有助于阐明其发病分子机制，最终为药物开发提供治疗靶点和策略。

参考文献

[1]Tang S, Liang C, Yu H, et al. The potential serum sphingolipid biomarkers for distinguishing Wilson disease[J]. Clinica Chimica Acta, 2024, 553: 117740.

[2]MacSween’s Pathology of the Liver(SIXTH EDITION). Edinburgh London New York Oxford philadelphia St Louis Sydney Toronto 2012

[3]Stokes N L, Patil A, Adeyi O, et al. Validation of Metallothionein Immunohistochemistry as a Highly Sensitive Screening Test for Wilson Disease[J]. Modern pathology, 2024: 100628.

[4]Yu X E, Gao S, Yang R M, et al. MR imaging of the brain in neurologic Wilson disease[J]. American Journal of Neuroradiology, 2019, 40(1): 178-183.

[5]Zhou Z H, Wu Y F, Cao J, et al. Characteristics of neurological Wilson’s disease with corpus callosum abnormalities[J]. Bmc Neurology, 2019, 19: 1-5.

[6]Su D, Zhang Z, Zhang Z, et al. Distinctive Pattern of Metal Deposition in Neurologic Wilson Disease: Insights From 7T Susceptibility-Weighted Imaging[J]. Neurology, 2024, 102(12): e209478.

[7]Sandy Vien, et al.Comparative Management Practices Of wilson Disease Among Californian And Italian Providers.2024 AASLD

[8]Kamlin C O F, M. Jenkins T, L Heise J, et al. Trientine Tetrahydrochloride, From Bench to Bedside: A Narrative Review[J]. Drugs, 2024: 1-10.

[9]Schilsky M L, Czlonkowska A, Zuin M, et al. Trientine tetrahydrochloride versus penicillamine for maintenance therapy in Wilson disease (CHELATE): a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2022, 7(12): 1092-1102.

[10]Kirk F T, Munk D E, Swenson E S, et al. Effects of trientine and penicillamine on intestinal copper uptake: A mechanistic 64Cu PET/CT study in healthy humans[J]. Hepatology, 2024, 79(5): 1065-1074.

[11]Wang C, Wang R, Zhao L, et al. Constructing “smart” chelators by using an activatable prochelator strategy for the treatment of Wilson's disease[J]. Redox Biology, 2024, 70: 103076.

[12]Einer C, Munk D E, Park E, et al. ARBM101 (methanobactin SB2) drains excess liver copper via biliary excretion in Wilson’s disease rats[J]. Gastroenterology, 2023, 165(1): 187-200. e7.

[13]Merle U, Eisenbach C, Weiss K H, et al. Serum ceruloplasmin oxidase activity is a sensitive and highly specific diagnostic marker for Wilson’s disease[J]. Journal of hepatology, 2009, 51(5): 925-930.

[14]del Castillo Busto M E, Cuello-Nunez S, Ward-Deitrich C, et al. A fit-for-purpose copper speciation method for the determination of exchangeable copper relevant to Wilson’s disease[J]. Analytical and Bioanalytical Chemistry, 2022, 414: 561-573.

[15]Olivier Guillaud, et al. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver 2018 02;38(2):350-357

[16]Harrington C F, Carpenter G, Coverdale J P C, et al. Accurate non-ceruloplasmin bound copper: a new biomarker for the assessment and monitoring of Wilson disease patients using HPLC coupled to ICP-MS/MS[J]. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM), 2025, 63(2): 320-328.

[17]Peter Ott, Thomas Sandahl, et al. JHEP reports : innovation in hepatology 2024 Aug;6(8):101115

[18]Mottelson M, Glenthøj A, Nordestgaard B G, et al. Iron, hemochromatosis genotypes, and risk of infections: a cohort study of 142 188 general population individuals[J]. Blood, 2024, 144(7): 693-707.

[19]Lucas M R, Pilling L C, Atkins J L, et al. Incidence of liver complications with hemochromatosis associated HFE p. C282Y homozygosity: The role of central adiposity[J]. Hepatology, 2024: 10.1097.

[20]Subih H S, Qudah R A, Janakat S, et al. Medium-Chain Triglyceride Oil and Dietary Intervention Improved Body Composition and Metabolic Parameters in Children with Glycogen Storage Disease Type 1 in Jordan: A Clinical Trial[J]. Foods, 2024, 13(7): 1091.

[21]Ullman J C, Mellem K T, Xi Y, et al. Small-molecule inhibition of glycogen synthase 1 for the treatment of Pompe disease and other glycogen storage disorders[J]. Science Translational Medicine, 2024, 16(730): eadf1691.

[22]Yoon J K, Schindler J W, Loperfido M, et al. Preclinical lentiviral vector-mediated hematopoietic stem and progenitor cell gene therapy corrects Pompe disease-related muscle and neurological manifestations[J]. bioRxiv, 2023: 2023.11. 03.565442.

[23]Ovchinsky N, Aumar M, Baker A, et al. Efficacy and safety of odevixibat in patients with Alagille syndrome (ASSERT): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2024.

[24]Hansen B E, Vandriel S M, Vig P, et al. Event-free survival of maralixibat-treated patients with Alagille syndrome compared to a real-world cohort from GALA[J]. Hepatology, 2024, 79(6): 1279-1292.