迷走神经刺激(VNS)与难治性癫痫

5小时前 神经科学论坛 神经科学论坛 发表于陕西省

论坛介绍迷走神经刺激(VNS)及无创 VNS 的应用。我国癫痫患者众多,部分为难治性。VNS 为其提供新治疗手段,文章阐述 VNS 治疗癫痫的机制、系统组成、发展历程、适应证和禁忌证等内容。

论坛导读:迷走神经刺激(vagus nerve stimulation,VNS)是将电极置于颈部的迷走神经,通过植入体内的脉冲发生器发送间断脉冲信号,刺激迷走神经传入支,从而达到治疗疾病的目的。无创迷走神经刺激不仅广泛应用于神经系统疾病、自身免疫系统疾病及心血管疾病,且在围术期抗焦虑、镇痛、防治术后并发症等方面也得到越来越多的应用。迷走神经刺激治疗是第一个被批准用于治疗癫痫的植入性装置,它的成功增加了人们对神经刺激治疗难治性癫痫的兴趣。

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doi: 10.3389/fneur.2024.1516242.

我国癫痫患病率约 0.4%~0.7%,有约 600 万活动性癫痫患者。多数患者可以通过抗癫痫发作药物(Antiseizure medications,ASMs)控制,但仍有约 30%~40% 为药物难治性,即合理使用两种ASMs 治疗后仍不能控制发作。反复癫痫发作对患者的认知和行为、儿童患者的脑功能发育、以及患者及家庭的生活质量均造成不同程度的影响。癫痫为脑网络异常性疾病,从网络结构或网络活动的修饰角度改变网络的任何环节,都会影响癫痫的发作和发作形式。迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation,VNS)通过打破神经元异常同步化电活动网络,影响脑内神经递质系统,影响脑内微环境,诱导和增强大脑可塑性,抑制癫痫发作并改善情绪和认知,其确切机制仍有待进一步阐明。

迷走神经(vagus nerve,VN)是人体的第Ⅹ对颅神经,也是最长的神经,其末梢分支可达结肠远端1 /3。迷走神经是副交感神经的主要组成部分,与交感神经共同参与机体生理功能的动态调节,含有躯体运动、内脏运动、内脏感觉、躯体感觉四种纤维。作为副交感神经的重要部分,迷走神经分布至心、肺、食管、胃、肠、肝、胰及肾等器官。交感神经主要作用为调动器官潜能,促进机体适应环境急剧变化;而迷走神经则具有保护机体、促进消化、积蓄能量,保持身体在安静状态下生理平衡的特点,其最重要的功能是将内脏器官(如肠道、肝脏、心脏和肺)的信息传送至大脑。迷走神经的传入纤维在孤束核水平整合到脑干中,然后投射至中枢神经系统的其余部分(臂旁核、中缝背核、蓝斑、下丘脑、丘脑、杏仁核和海马等)。

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VNS自应用于临床以来,一直发挥良好的临床疗效,尤其为复发性及致痫灶不能切除的难治性癫痫患者提供了一种新的治疗手段。无创迷走神经刺激(noninvasive vagus nerve stimulation,nVNS)包括经皮耳迷走神经刺激(transcutaneous auricular vagal nerve stimulation,taVNS)和经皮颈部迷走神经刺激(transcutaneous cervical vagal nerve stimulation,tcVNS)。耳迷走神经分支主要分布于耳甲腔、耳甲艇、对耳轮及耳屏。VNS治疗系统由脉冲发生器、双极VNS电极线、编程器、体外程控仪、造隧道工具和磁铁组成,其中永久性植入体内的部分为电极、连接线、和脉冲发生器。发生器通过导线向迷走神经传递电信号,可将编程器放于发生器的位置读取和变更刺激参数。虽然有许多参数选项可用,但指南只允许临床医生从每个发生器模型选择可用的最常见和最有效的参数。每个刺激周期之前都有2s的刺激快速上升时间,最后是2s的快速下降时间。

早在1997年,美国FDA已批准迷走神经刺激术(VNS)作为减少12岁以上的药物难治性癫痫患儿发作频率的辅助治疗方法。1999年,美国神经病学会(AAN)发布了第一版VNS治疗癫痫相关指南,综合评估了VNS用于药物难治性部分性癫痫患者的研究,这些患者无外科治疗指征,比如病灶切除术或内侧颞叶切除术。作者建议患者再行迷走神经刺激术之前,需要进行详细的癫痫评估以排除非癫痫的情况以及可治性症状性癫痫。同时,当时的证据并不足以推荐VNS治疗Lennox-Gastaut综合征(LGS)相关的癫痫患者。

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1999年之后,FDA又批准了VNS作为年龄>18岁的药物难治性(4种或4种以上抗抑郁治疗效果不好)慢性或复发性抑郁症患者的长期辅助治疗方法。同时,又出现许多有关VNS在儿童癫痫以及其他癫痫综合征中长期有效的研究报道,因此该版指南对1999年的指南进行了更新。对适合行VNS治疗的患者应符合以下标准:(1)药物难治性癫痫;(2)癫痫病灶多发或位于重要功能区;(3)排除非癫痫发作;(4)癫痫手术失败。对于适合切除性手术的患者,如颞叶或病灶性新皮质癫痫应首选手术治疗,因手术治疗具有较高的癫痫控制率。

VNS 作为药物难治性癫痫的添加治疗,是一种有效的控制癫痫发作的手段。迷走神经作为人体分布范围最广、支配效应器官最多的一对颅神经,约 80% 为上行神经纤维,其上行传入神经环路以脑干孤束核为中继站,投射到去甲肾上腺素能核团-蓝斑系统,进而影响边缘系统、丘脑以及广泛的皮层网络。刺激迷走神经抗癫痫的机制可能有以下两方面,一是“神经递质”机制,即蓝斑核接受传入刺激后,使得神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺分泌和释放增加,并通过传导作用于边缘系统、网状结构和两侧大脑半球内的自主神经系统,使内侧颞叶结构“惊厥阈”提高,从而抑制癫痫发作;二是“脑血流改变”机制,即迷走神经刺激后使大脑血流量发生变化,双侧丘脑、下丘脑、小脑半球下部和中央后回血流量增加,而双侧海马、杏仁核和扣带回后部血流量减少,使得“癫痫灶”神经元兴奋性降低,癫痫活性降低,从而达到减少癫痫发作的作用。迷走神经刺激术开启了神经刺激的新时代,至今其仍然是治疗癫痫最常用的神经刺激方法。

最新研究表明VNS作为一种重要的姑息性辅助治疗方案,可用于药物难治性癫痫患者。吞咽困难和呼吸困难史是可能导致治疗中断、吸入性肺炎、ICU住院和住院时间延长的显著不良反应。并且这些影响在有症状性全面性癫痫、基线时期GDD、既往ICU入院史、脑MRI异常和多种症状的癫痫发作的患者中更为普遍。当考虑手术时,必须在咨询时考虑到这些患者的特征,并促进对不良事件的早期评估和手术后的及时干预。

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适应证(需满足以下两项)

(1)符合国际抗癫痫联盟 2010 年发布的药物难治性癫痫的诊断标准。

(2)未发现可治疗的癫痫病因,或针对病因治疗失败。可治疗的病因包括:① 经过合理术前评估适合进行外科手术治疗的结构性病因;② 药物或特殊饮食治疗可控制癫痫发作的代谢性病因,例如:维生素 B6 治疗吡哆醇依赖性癫痫,生酮饮食治疗 I 型葡萄糖转运体缺陷所致癫痫;③ 通过免疫性治疗可控制癫痫发作的免疫性病因等。

禁忌证(以下任一项)

(1)双侧迷走神经损伤或切断史;

(2)植入部位存在局部感染;

(3)特异性排异体质,不能耐受异物植入;

(4)全身一般情况差不能耐受手术;

(5)植入部位需微波或短波热疗、严重心脏传导阻滞、严重消化系统疾病、快速进展的危及生命的遗传代谢性疾病以及阻塞性睡眠呼吸暂停等为相对禁忌。体内存在可调压分流管等磁控设备者需要注意其与 VNS 设备间可能的相互影响。

参考文献

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