【Blood Adv】NDMM Dara-KRd诱导后MRD驱动治疗的2期研究

MRD驱动治疗

对于新诊断多发性骨髓瘤（NDMM），可测量残留病（MRD）状态对预后很重要，但其在治疗决策中的作用尚不清楚。因此开展了一项一项II期试验（NCT04113018），评估了达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松（Dara-KRd）诱导，随后采用基于二代测序（NGS）的MRD适应性（MRD-adapted）治疗升级或降级策略，结果近日发表于《Blood Advances》。

本文要点

1、基于Dara-KRd的MRD适应性的治疗具有高sCR率和MRD阴性，并随着时间的推移而改善。

2、该研究结果支持开展随机研究，对MRD-患者进行初始治疗后的治疗降级和MRD+患者的治疗升级。

研究结果

该研究为研究者发起的、单臂、两阶段2期研究，纳入39例NDMM患者，给予8周期的Dara-KRd诱导治疗，诱导后获得≥VGPR的患者进行MRD评估（NGS，10^-5），分为MRD阳性和阴性（诱导后<VGPR或基线骨髓样本克隆检测不足的患者视为MRD阳性）。后续治疗根据MRD状态和是否适合ASCT进行分层：A组（MRD阴性）接受来那度胺维持治疗或不接受进一步治疗；B组（MRD阳性，适合ASCT）行ASCT；C组（MRD阳性，不适合ASCT）接受KRd巩固治疗长达12个周期。B组患者如果ASCT后MRD呈阳性，则可接受长达12个周期的KRd巩固治疗。在任何方案指定的时间点转化为MRD阴性，允许患者接受来那度胺维持或不再接受治疗。

21例（54%）诱导后达到≥CR (P=0.375)，16例(1%)达到sCR，ORR为94.9%，MRD（NGS）阴性率为59%（10^-5）和41%（10^-6），MRD（NGF）阴性率为77%（10^-5）和31%（10^-6）。且多数患者的缓解随时间的推移进一步改善。

MRD阴性患者（n=24， A组）接受来那度胺维持治疗，其中14/18例（77.8%）患者持续MRD阴性≥12个周期。适合移植的MRD阳性患者（n=8，B组）接受ASCT，其中5例（62.5%）在10^-6下转化为MRD阴性、3例（37.5%）在10^-5下转化为MRD阴性。MRD阳性且不适合移植的患者（n=4，C组）接受KRd巩固治疗，无患者MRD转阴(10^-5, NGS)。

整体患者中，任何时间点的MRD阴性率（NGS）提高到77%（10^-5）和72%（10^-6），NGF MRD阴性率分别为87%和72%。且细胞遗传学高危和标危患者之间，诱导后和任何时间点的MRD阴性率均无差异。此外，NGS和NGF的一致率：诱导后，10^-5下为77%，10^-6下为68%；任何时间点，分别为92%和85%。

除了已知的Dara-KRd之外，未发现其他安全问题。

中位随访30.1个月，A、B和C组分别有3例、2例和1例患者出现疾病进展或死亡；2年PFS为82.5%，中位PFS未达到；2年OS为97.4%，中位OS未达到。

通过诱导期间的纵向免疫分析揭示传统和非常规T细胞的激活以及与MRD相关的免疫亚群的变化。对外周血的免疫分析中发现，与 MRD 状态相关的免疫细胞组成存在明显差异。较高的γδT细胞和CD8+ TEMRA基线水平与 MRD 阴性相关。在 MRD 阴性组中观察到γδT细胞活化（已知具有抗 MM 活性）和CD8+ TEMRA快速降低，与 MM 的免疫衰老和不良预后相关。Dara-KRd可能改善 MM 中 TEMRA 相关的 T 细胞功能障碍，通过直接靶向表达 CD38 的 TEMRA 或通过间接抑制终末分化过程。Dara-KRd方案强烈激活记忆T细胞，与诱导后的MRD阴性状态有关。需要进一步的机制研究来证实这些发现，确定因果关系，并探索治疗意义。

总结

这项II期研究使用MRD适应性设计研究了Dara-KRd在NDMM中的疗效。Dara-KRd诱导治疗后54%的患者≥CR。此外，在ITT人群中，诱导结束时NGS MRD阴性率，在10^-5和10^-6时分别为59%和41%。随着时间的推移，反应加深，≥CR率增加到66.7%，MRD阴性增加到77%（10^-5）和72%（10^-6）。NGS检测到的MRD与NGF检测到的MRD高度一致。重要的是，细胞遗传学高危和标危患者的≥CR率或MRD阴性没有差异。

虽然未达到主要终点（≥70%），但Dara-KRd在NDMM中的诱导≥CR和MRD阴性率很高，没有新的安全性问题。诱导后MRD适应性策略可加深MRD阳性组的反应，同时在MRD阴性组保持持久的MRD控制。该研究结果支持开展随机研究，以比较诱导后MRD阴性患者一线ASCT和不ASCT，并对MRD阳性患者升级治疗。

参考文献

Bhutani  M,et al.MRD-driven phase 2 study of daratumumab, carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma.Blood Adv . 2024 Nov 22:bloodadvances.2024014417. doi: 10.1182/bloodadvances.2024014417.