不适合异基因移植AML的维持治疗
2025-01-03 聊聊血液 聊聊血液 发表于陕西省
急性髓性白血病缓解期维持治疗有进展，但仍有问题。如耐药、合适终点、患者获益亚组等。药物获批情况不同，相关研究还在探索，以优化治疗。
对于在诱导治疗后达到完全缓解（CR）的急性髓性白血病（AML）患者，序贯异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）可降低复发风险；但并非所有患者都适合移植，因此需要有效的替代维持策略以降低复发风险。
基于关键3期QUAZAR AML-001研究显示总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）优于安慰剂（不考虑NPM1获FLT3突变状态），口服阿扎胞苷成为唯一一种美国FDA和欧洲药EMA均批准的非靶向治疗药物，用于诱导化疗后达到 CR 或 CR 伴血液学不完全恢复的不适合移植AML 患者的维持或持续治疗，也获得NCCN和ELN推荐。此外静脉阿扎胞苷和地西他滨未获得批准，但也获得NCCN推荐。
Midostaurin（FLT3抑制剂，基于RATIFY研究）和histamine dihydrochloride（联合IL-2）在欧洲获批作为缓解期AML的维持治疗；但RATIFY事后分析显示Midostaurin与安慰剂的OS和无病生存期（DFS）无差异，因此NCCN未推荐其用于维持，ELN给予推荐，但也认为其价值未定；histamine dihydrochloride因为数据有限，未获得NCCN或ELN支持。
基于QuANTUM-First 研究，FLT3抑制剂quizartinib在美国和欧洲获批用于新诊断FLT3-ITD AML患者的治疗和维持治疗，已获得NCCN推荐，作为有 FLT3-ITD 史且在 allo-HSCT 后缓解（2B类建议）或既往接受quizartinib但不计划进行allo-HSCT（2A类建议）的患者的维持治疗。
尽管有临床证据和治疗指南，但与其他血液系统恶性肿瘤相比，AML在临床管理中采用维持治疗仍显滞后。不同研究中患者群体和治疗环境存在异质性：QUAZAR仅纳入诱导±巩固后CR/CRi患者，因此未考虑难治性AML或早期复发患者，而QuANTUM-First和RATIFY纳入新诊断患者。因此患者选择、最佳治疗时间和维持治疗的经济负担等问题仍然存在。
为此，一些评估单药和联合方案作为AML患者维持和持续治疗的临床试验正在进行中。例如3期HOVON156 AML研究对比吉瑞替尼和midostaurin，3期ARO-021研究对比crenolanib和midostaurin，3期HOVON150 AML研究对比艾伏尼布或enasidenib或安慰剂，NCT04778410研究中CD47单抗magrolimab联合口服阿扎胞苷（magrolimab已停止开发），等等。
对AML维持的未来研究有几点考虑，以及一些尚未解决的问题。
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缓解期AML维持治疗的几个开放问题 |
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问题 |
解决方案的临床见解 |
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如何解决维持治疗中FLT3i的耐药问题？ |
需要进一步的研究来探索FLT3i联合治疗方案，并评估通过在转化为MRD阴性时停止FLT3i治疗来防止FLT3i耐药的策略 |
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关注维持治疗的临床试验应该包括哪些终点？ |
复合终点(DFS和RFS)在AML研究中不太有用，因为有效的挽救疗法尚未建立。因此OS是一个可以考虑的实际终点，但理想终点仍有待确定。可能需要对多个终点进行评估 |
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特定的患者亚组，包括低危患者和不同年龄的患者，是否从维持治疗中获益？ |
需要更多的数据来确定患者从维持治疗中获益是基于特定的疾病特征还是患者特征（如实足年龄）。值得注意的是，低危AML患者，特别是在诱导±巩固结束时MRD+的患者，已证明可从维持治疗中获益。此外，ELN推荐在诊断时、IC治疗期间和结束时以及治疗结束后24周内通过多色流式细胞术进行MRD评估，并推荐在NPM1突变AML或CBF-AML患者中使用特异性PCR技术。 |
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对AML有获益的药物作为维持治疗是否特别有用？ |
未来的研究应设计为专门在维持治疗中评估相关药物，并纳入合适的对照组，以避免以前临床试验中遇到的混淆问题。到目前为止已有多种药物（包括FLT3i、IDH2i和Oral-AZA）在维持治疗中显示出特别获益，正在进行的试验可能会揭示其他有效的治疗选择。 |
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临床医生如何确定应使用有限期还是无期限维持治疗？ |
尚缺乏直接比较无限期与有限期维持治疗持续时间的研究。临床医生需要权衡每种方法的潜在获益和风险，包括对复发风险和患者生活质量等因素的影响。需要在未来进行临床研究，理想情况下首先在 MRD-人群中进行，以直接比较有限期与无限期维持治疗。此外可进行临床试验探索MRD阴性持续时间与维持获益的相关性，以确定继续维持治疗的理想时间长度。 此外NCCN建议口服阿扎胞苷维持治疗直至不耐受或进展。 |
参考文献
Sweet K, Cluzeau T. Clinical perspectives on post-induction maintenance therapy in patients with acute myeloid leukaemia in remission who are ineligible for allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2024;00:1–8.https://doi.org/10.1111/bjh.19924
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