Brain：DJ-1 缺失小鼠模型中化疗诱导周围神经病理性疼痛的研究
2024-11-03 xiongjy MedSci原创 发表于上海
DJ-1缺失小鼠显示出较强的冷敏感性，应用ND-13和K3OβR有效缓解了DJ-1缺失引起的疼痛反应。
周围神经病理性疼痛是化疗药物如紫杉醇引起的常见副作用，影响患者的生活质量且缺乏有效治疗。DJ-1蛋白作为一种抗氧化应激保护因子，被证明与多种神经退行性疾病和氧化应激相关疾病相关。在化疗引发的周围神经病理性疼痛模型中，DJ-1是否具有保护作用仍未完全明了。本研究通过建立DJ-1基因缺失小鼠模型，评估DJ-1在疼痛敏感性中的作用，并尝试使用DJ-1模拟药物如ND-13和天然抗氧化物K3OβR来观察其对疼痛反应的影响。
图1 DJ-1全基因敲除（Dj-1-/-）小鼠表现出冷敏感性增加，左图展示了测试时间线，右图显示了冷痛敏感性测试的结果
本研究选用DJ-1全基因敲除小鼠（Dj-1-/-）及对照组野生型小鼠（WT）进行冷敏感性、机械敏感性及氧化应激相关指标的测试。在冷敏感性测试中，小鼠通过干冰和冷板测试冷痛反应，使用黏附物移除测试评估感觉运动协调能力。实验组给药包括DJ-1模拟肽ND-13和抗氧化黄酮类化合物K3OβR，以观察其对疼痛敏感性及氧化应激的影响。此外，通过免疫荧光标记和基因表达分析评估DJ-1在感觉神经元及氧化应激标志物的表达情况。所有数据均通过两样本t检验或ANOVA分析统计显著性。
图2 DJ-1缺失导致感觉神经节中氧化应激标记物增加及周围神经病理变化，左图为荧光染色结果，右图为氧化应激相关基因表达水平
实验结果显示，DJ-1缺失小鼠在冷敏感性和机械敏感性测试中表现出显著的高敏感性，这种现象在紫杉醇诱导的神经病理性疼痛模型中更加明显。
图3 DJ-1在TRPA1神经元中的表达对冷敏感性和周围神经病理有调控作用
ND-13药物应用后，小鼠冷敏感性和机械敏感性显著降低，且这种效果在给药后持续数小时，但由于HIV-TAT序列的限制，该药物主要集中于细胞核中。K3OβR则在反复注射后对疼痛敏感性表现出显著的缓解作用，并显著降低了感觉神经元中的氧化应激水平。
图4 DJ-1控制紫杉醇诱导的疼痛进展，不同基因型小鼠对机械敏感性的差异
进一步的研究表明，K3OβR通过作用于DJ-1蛋白特定位点发挥作用，其保护效应在DJ-1缺失小鼠中消失，验证了其特异性。此外，DJ-1缺失小鼠在注射氧化应激诱导剂后表现出更强的痛觉反应，进一步说明DJ-1在疼痛中的抗氧化作用。
图5 针对DJ-1的药物干预能显著改善化疗引起的周围神经病理性疼痛，分别展示ND-13和K3OβR对机械及冷敏感性的缓解效果
本研究表明，DJ-1蛋白在化疗引发的周围神经病理性疼痛中具有重要的保护作用。DJ-1缺失会导致感觉神经元的氧化应激增加和疼痛敏感性提升。DJ-1模拟肽ND-13和天然化合物K3OβR在缓解神经病理性疼痛方面具有潜在的治疗应用前景，特别是K3OβR在减少氧化应激和神经纤维损失方面表现突出。未来的研究可进一步探索其在不同神经病理性疼痛模型中的适用性及长期疗效，为化疗引起的疼痛管理提供新的治疗策略。
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