Nat Commun：中国科学技术大学刘连新团队合作剪接体核心成分在肝细胞癌进展中起重要作用

尽管剪接体核心成分在细胞过程中的重要性，但它们在包括肝细胞癌(HCC)在内的癌症发展中的作用仍然知之甚少。

2024年6月18日，中国科学技术大学刘连新、王嘉倍及Liu Yao共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Acetylation-dependent regulation of core spliceosome modulates hepatocellular carcinoma cassette exons and sensitivity to PARP inhibitors”的研究论文，该研究发现SmD2是剪接体机制的核心组成部分，它通过影响BRCA1/FANC盒式外显子和表达来调节HCC中的DNA损伤。

研究结果表明，SmD2缺失使HCC细胞对PARP抑制剂敏感，扩大了潜在的治疗靶点。该研究还证明，p300介导的SmD2乙酰化导致其降解，而HDAC2介导的去乙酰化则稳定SmD2。重要的是，该研究发现罗米地辛和奥拉帕尼联合在多种HCC模型中显示出显著的治疗潜力，突出了靶向SmD2乙酰化和HDAC2抑制与PARP抑制剂一起用于HCC治疗的前景。

肝细胞癌(HCC)是癌症死亡的主要原因之一。然而，关于剪接过程在HCC中的潜在作用的研究一直缺乏。剪接失调是癌症的一个共同特征，与正常组织相比，在选择性剪接方面往往表现出相当大的差异。编码核心或调节剪接体成分的基因突变，以及RNA剪接因子的特异性肿瘤相关变化与这一现象有关。然而，关于剪接体机制如何以及在多大程度上影响HCC的发生和进展的先进知识仍然不足。

剪接体是由5个小核核糖核蛋白(snRNPs) U1、U2、U4、U5和U6以及200多种非snRNPs蛋白组成的复合体，这些非snRNPs蛋白几乎负责所有剪接反应。U型snRNPs的成熟和核输入涉及Sm蛋白SmB、D1、D2、D3、E、F和G组装到核RNA (snRNA)的特定序列(Sm位点)上。PRMT5介导的SmB、D1和D3的甲基化促进了这一过程，影响snRNPs的水平，从而影响剪接决策。目前，研究PRMT5抑制剂治疗晚期MDS/AML和晚期实体肿瘤/血液系统恶性肿瘤的临床试验正在进行中。虽然Sm蛋白在剪接过程中是必不可少的，但其他成分(如SmD2)在肿瘤中的机制和功能尚未得到充分研究。

SmD2高表达与HCC预后不良相关（图源自Nature Communications ）

随着各种癌症，特别是BRCA1/2缺陷型癌症的治疗出现，PARP抑制剂(PARPi)被用于靶向DNA损伤修复的合成致死性策略。然而，单一PARPi治疗BRCA-WT肿瘤的有效性似乎有限。因此，已经开展了许多研究来检查PARPi与其他治疗方法联合治疗BRCA-WT肿瘤的潜力。

非组蛋白赖氨酸乙酰化可以与泛素化竞争，也可以增强泛素化，最终影响蛋白质的稳定性。值得注意的是，TIP60调节DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶1(DNMT1)的乙酰化，主要表达在细胞核中，通过E3泛素蛋白连接酶UHRF1刺激其泛素化，靶向DNMT1进行蛋白酶体降解。SmD2也是一种核蛋白，但其调控机制、功能作用和乙酰化状态尚不清楚。

该研究检测了SmD2的乙酰化状态及其通过调节肝癌剪接过程对DNA损伤修复的影响。该研究结果表明SmD2是HCC治疗的潜在靶点。此外，基于剪接体和其他机制的观点，将组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂与PARP抑制剂联合使用可作为HCC的治疗方法。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49573-7