【期刊导读】Paradise研究中期数据正式发表:加用聚乙二醇干扰素α治疗肝癌中高风险的核苷经治慢乙肝患者,可带来双重获益

2024-07-09 雨露肝霖 雨露肝霖 发表于上海

结果表明加用PEG IFNα-2b治疗可为具有肝癌中高风险的核苷经治慢乙肝患者带来双重获益——减少肝癌发生及促进HBsAg清除,并建立了可预测HBsAg应答的评分系统。

2006 - 2030年我国HBV感染者的肝癌和肝脏相关死亡呈不断上升趋势。如何最低化慢乙肝患者的肝癌发生风险是亟待解决的重要问题。前期聚乙二醇干扰素α-2b(PEG IFNα-2b)降低肝癌高风险的慢性乙型肝炎患者肝癌风险的一项前瞻、随机、开放、多中心研究(Paradise研究)已在多项国际大会摘要中公布阶段性数据。

近日,上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授团队在Antiviral Research上正式发表了Paradise研究的最新成果,结果表明加用PEG IFNα-2b治疗可为具有肝癌中高风险的核苷经治慢乙肝患者带来双重获益——减少肝癌发生及促进HBsAg清除,并建立了可预测HBsAg应答的评分系统。

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研究方法

研究纳入核苷(酸)类似物(NAs)经治24周以上实现HBV DNA阴转且具有肝癌中高风险的慢乙肝患者,按1 : 2的比例随机分为NAs单药治疗组(NAs组)和PEG IFNα-2b联合治疗组(IFN + NAs组)。NAs组接受NAs单药治疗,IFN + NAs组先接受PEG IFNα-2b联合NAs治疗48周,随后转为NAs单药治疗,两组均随访至240周。

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患者基线

共纳入196例慢乙肝患者(NAs组68例,IFN + NAs组128例)。

患者中位年龄为43.0岁,82.1%(161/196)为男性,28.1%(55/196)有肝癌家族史。基线HBsAg中位水平为3.067 log10 IU/mL,41.3%(81/196)为HBeAg阳性。12.8%(25/196)患有肝硬化,41.8%(82/196)合并脂肪肝。

两组间的基线人口统计学和临床特征无显著差异(均> 0.05)。

研究结果

01 IFN + NAs组96周的肝癌累积发生率为0%,显著低于NAs组

截至第96周,NAs组有3例患者发生肝癌,而IFN + NAs组无肝癌发生。IFN + NAs96周的肝癌累积发生率显著低于NAs组(0% vs. 4.5%< 0.05

*3例肝癌患者基线时分别为48岁、56岁和60岁,均为男性,HBeAg阴性,无肝硬化或肝癌家族史,其中一例合并脂肪肝。

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两组第96周的肝癌累积发生率

02 治疗期间所有时间点IFN + NAs组的HBsAg清除率和血清学转换率均显著高于NAs组

在PEG IFNα治疗期间,所有时间点IFN + NAs组的平均HBsAg水平均显著低于NAs组(p均< 0.05),两组间的差距在48周PEG IFNα治疗结束时达到峰值。

同时,所有时间点IFN + NAs组的HBsAg下降幅度均高于NAs组(p均< 0.05),且两组间差异在48周达到最大值。

第96周,IFN + NAs组的平均HBsAg水平仍显著低于NAs组,HBsAg下降幅度更大(< 0.05)。

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两组不同时间点HBsAg水平和降幅的变化

IFN + NAs组的HBsAg清除率和血清学转换率随时间的推移而增加,并在PEG IFNα治疗48周结束时达到峰值。相比之下,在第96周时,NAs组仍无患者获得HBsAg清除或血清学转换。

在第48周,IFN + NAs组的HBsAg清除率和血清学转换率均显著高于NAs组(22.7% vs. 0%18.0% vs. 0%< 0.05)。

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两组不同时间点HBsAg清除率和血清学转换率的变化

对于HBeAg阳性的慢乙肝患者(NAs组24例,IFN + NAs组57例),IFN + NAs组的HBeAg清除率和血清学转换率随时间的推移而增加,并在第96周达到峰值。NAs组的趋势相似。

在第48周和第96周,IFN + NAs组的HBeAg清除率显著高于NAs组(43.9% vs. 16.7%,= 0.023;50.9% vs. 14.3%,= 0.004),HBeAg血清学转换率也高于NAs组(19.3% vs. 8.3%;25.5% vs. 9.5%,p均> 0.05),但由于样本量有限,未达到统计学差异。

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两组不同时间点HBeAg清除率和血清学转换率的变化

03 肝癌中高风险慢乙肝患者经PEG IFNα治疗48周后与HBsAg应答相关的因素

在48周PEG IFNα治疗结束时,达到HBsAg下降>2 log10 IU/mLHBsAg < 10 IU/mLHBsAg清除的患者比例分别为26.6%35.9%22.7%

多因素回归分析表明,基线HBsAg < 1500 IU/mL12/24HBsAg下降> 0.5 log10 IU/mL与上述三种结局独立相关,ALT较基线升高> 1.0仅与前两种结局独立相关。

对48周PEG IFNα治疗结束时与不同HBsAg水平相关的因素进行单因素和多因素logistic分析

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04 建立用于预测48周PEG IFNα治疗结束时HBsAg应答的评分系统

基于多因素回归分析的结果,建立一个用于预测48周PEG IFNα治疗结束时HBsAg应答的评分系统。

预测48周PEG IFNα治疗结束时HBsAg应答的评分系统

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在得分较高的亚组中,48PEG IFNα治疗结束时获得HBsAg清除的患者比例更高。

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根据该评分系统,所有患者的评分的分布(A)以及达到HBsAg下降> 2 log10 IU/mL、HBsAg < 10 IU/mL和HBsAg清除的患者比例(B)

肝霖君有话说

既往研究表明PEG IFNα可在NAs的基础上进一步降低慢乙肝患者约90%的肝癌发生风险。此前,“绿洲”项目的2年阶段性研究结果也显示相比于NAs,PEG IFNα可进一步降低85%的肝癌发生风险。而对于肝硬化患者和肝癌高风险人群,接受PEG IFNα治疗也可进一步改善远期结局。

对于具有肝癌中高风险的慢乙肝患者更应提高重视,加强患者管理。2018年谢青教授发表的相关研究表明,对于肝癌高风险慢乙肝人群,(PEG) IFNα预防肝癌风险的效果显著优于NAs。本研究再次证实,对于具有肝癌中高风险的核苷经治患者,联合PEG IFNα-2b治疗可有双重获益:促进HBsAg清除并减少肝癌发生。因此,慢乙肝患者应积极接受有效的抗病毒治疗,可在追求临床治愈的同时降低肝癌发生风险。此外,也应进行规律的肝癌监测,特别是肝癌高风险人群。

参考文献:

Jiang S, Guo S, Huang Y, et al. Interim analysis of the PARADISE study: Benefits of add-on peginterferon-alpha in NA-treated patients with CHB[J]. Antiviral Res, 2024, 226: 105892.

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