Adv Sci：中国科学院刘宏伟团队研究证实来自约氏乳杆菌的益生菌激活肠道先天免疫以减轻酒精相关肝病

长期饮酒会破坏肠道微生物群和免疫系统，导致酒精相关性肝病（ALD）的发病机制。益生菌-后生物干预策略可通过维持肠道稳态有效缓解ALD。

2024年11月22日，中国科学院刘宏伟团队在Advanced Science 在线发表题为“Postbiotics From Lactobacillus Johnsonii Activates Gut Innate Immunity to Mitigate Alcohol-Associated Liver Disease”的研究论文。该研究在ALD小鼠模型中证实了热灭活约氏乳杆菌（HKLJ）减轻酒精性肝损伤的功效。

肠-肝轴被认为是约氏乳杆菌对ALD的保护作用的关键途径。具体而言，HKLJ被发现上调肠道溶菌酶的表达，从而增强肠道细菌免疫调节物质的产生，从而激活核苷酸结合寡聚结构域2 (NOD2)-白细胞介素(IL-23)-IL-22先天免疫轴。升高的IL-22上调抗菌肽的合成以维持肠道内稳态，并激活肝脏中信号转导和转录激活因子（STAT3）通路，促进肝损伤的修复。热致死的约氏乳杆菌引起的免疫有助于纠正肠道微生物群失调，特别是通过逆转产生丁酸盐的细菌（如Faecalibaculum rodentium）的减少和由乙醇诱导的条件致病菌（如幽门螺杆菌和Pichia kudriavzevii）的扩张。这些发现为肠道微生物-肝脏轴提供了新的见解，可能用于加强ALD的治疗。

长期酒精滥用和由此导致的酒精相关肝病（ALD）被认为是全球约四分之一肝病相关死亡的主要原因。过量饮酒损害ALD患者的肠道屏障功能和免疫稳态，导致微生物毒素释放或病原体从肠道转移到肝脏，加剧ALD。受这些通过肠-肝轴介导的机制的启发，干预策略如粪便微生物群移植（FMT），噬菌体治疗，以及通过改善肠道屏障功能和免疫稳态补充益生元，益生菌和后益生菌，正被用作肝脏疾病的治疗方案。

目前可用的活微生物制剂在患者体内显示出边际或高度可变的有效性。与活的益生菌相比，失活的微生物或其成分（称为后益生菌）在良好的稳定性、安全性和有效性可重复性方面更具优势。对后生物的积累研究为揭示肠道微生物群对动物和人类有益作用的物质和机制铺平了道路。例如，共生肠球菌产生的肽聚糖片段已被证明可以增强免疫治疗和宿主防御，来自特定拟杆菌细胞壁的多糖A可以调节抗炎T细胞群，双歧杆菌的表面多糖可以通过增强肠道调节性T细胞的产生来减轻炎症。在ALD的研究中，来自Roseburia ininalis的鞭毛蛋白通过激活Toll样受体（TLR） 5受体来恢复肠道屏障功能，从而产生抗ALD的作用，而来自鼠李糖乳杆菌GG的生物后纳米颗粒通过调节肠道microRNA194-FXR信号通路来缓解ALD症状。这些结果表明，肠道微生物后生制剂有望通过与宿主肠道细胞，特别是免疫细胞相互作用来预防和治疗ALD。

约氏乳杆菌的生物制剂通过激活NOD2-IL-22中继来缓解ALD（图源自Advanced Science ）

宏基因组分析显示，在健康个体的肠道中，乳杆菌种类的丰度相对较高。乳酸菌种类和菌株已被证明通过不同的作用方式在增强宿主免疫力方面具有不同的益处。其中，约氏乳杆菌是健康宿主肠道中常见的益生菌，在增强免疫治疗疗效、改善肠道屏障功能、减少脂肪肝等方面具有重要的生物活性。有趣的是，灭活的约氏乳杆菌被证明对败血症介导的肝损伤和急性酒精性肝损伤都有保护作用。然而，灭活的约氏乳杆菌的保护机制尚未阐明。

研究在两种ALD小鼠模型中证实了肠道共生约氏乳杆菌及其后生物制剂的抗ALD作用。约氏乳杆菌生后制剂的保护作用机制与肠道免疫细胞NOD2-IL-22信号通路的激活和IL-22调控的肝脏STAT3信号通路的上调有关。此外，补充约氏乳杆菌后生物制剂有助于维持长期乙醇喂养下肠道微生物群的稳态，抑制乙醇诱导的条件性肠道病原体的过度生长。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405781