Adv Sci：香港中文大学邵鹏柱团队研究首次报道游离胆固醇诱导的非酒精性脂肪性肝病肝损伤的机制和使用二氢丹参酮I的治疗干预

游离胆固醇（FC）的积累在很大程度上促进了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发展和严重程度。

2024年11月19日，香港中文大学邵鹏柱团队在Advanced Science 在线发表题为“Free Cholesterol-Induced Liver Injury in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Mechanisms and a Therapeutic Intervention Using Dihydrotanshinone I”的研究论文。该研究发现首次报道了FC在NAFLD中的有害作用，这可能导致通过利用DhT和PPARα途径的治疗潜力来开发新的NAFLD治疗策略。

研究了FC诱导NAFLD肝损伤的具体机制，并提出了一种使用二氢丹参酮I （DhT）的新治疗方法。与健康对照组相比，研究观察到NAFLD患者和高胆固醇饮食诱导的NAFLD小鼠的总胆固醇、FC和丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高，而不是胆固醇酯（CE）。在患者和小鼠中，FC水平均与ALT水平呈正相关。机制研究表明，FC可提高活性氧水平，损害溶酶体功能，破坏脂质吞噬过程，从而诱导细胞凋亡。然后研究发现DhT可以保护HCD饮食的小鼠，独立于肠道微生物群。DhT作为过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)的有效配体，刺激其转录功能，增强过氧化氢酶的表达，降低活性氧（ROS）水平。值得注意的是，DhT的保护作用在肝脏PPARα敲除的小鼠中无效。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括由肝脏脂肪堆积引起的一系列疾病，包括单纯性非酒精性脂肪性肝病（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者可发展为纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。目前，NAFLD是全球发病率和医疗负担的主要原因之一，全球患病率高于30%。目前的治疗主要是生活方式的改变、身体活动和药物干预；然而，由于低依从性和较差的实际疗效，这些治疗方案所带来的好处远不能令人满意。针对NAFLD的新型药物的研发进展缓慢，美国食品和药物管理局（FDA）于2024年3月才宣布首个批准的药物（Rezdiffra），用于治疗中度至晚期纤维化的成人非肝硬化NASH，并与饮食和运动一起使用。因此，应该付出更多的努力来开发新的治疗方法。

NAFLD的传统特征是肝脏甘油三酯积累增加。然而，最近的研究表明胆固醇止血障碍是NAFLD发病的另一个关键因素。NAFLD患者的脂质组学分析显示，与健康对照组相比，游离胆固醇（FC）积累增加，而胆固醇酯（CE）没有类似的增加。有充分的证据表明，FC在几个方面具有细胞毒性。它与NAFLD的炎症和纤维化直接相关，可能通过增加Toll样受体4信号传导的机制。FC还通过激活c-Jun N-末端蛋白激酶1引起肝细胞死亡。此外，在与脂肪肝相关的肝癌的发展中观察到FC积累。值得注意的是，最近的研究表明，肝细胞死亡是NAFLD严重程度的关键触发因素之一，导致随后的炎症、纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌的发展。然而，NAFLD中细胞死亡或损伤响应胆固醇积累（FC和CE）的详细机制尚不完全清楚。

DhT结合并激活PPAR𝛼促进过氧化氢酶的表达（图源自Advanced Science ）

鉴于胆固醇与NAFLD的病理密切相关，降低胆固醇治疗已被提倡并用于该疾病的治疗。他汀类药物无疑是首选。然而，医生对给NAFLD患者开他汀类药物持谨慎态度，因为担心他汀类药物可能导致血清丙氨酸转氨酶（ALT）无症状升高，引发自身免疫性肝炎和横纹肌溶解。因此，他汀类药物在NAFLD患者中的应用不足。目前仍迫切需要寻找新颖有效的药物制剂。丹参。临床证明，无论是单独使用还是作为草药配方的一部分，丹参都能有效治疗NAFLD。丹参。管理NAFLD涉及几个关键因子的调控，包括c-Jun N端激酶、固醇调节元件结合蛋白-1c、碳水化合物反应元件结合蛋白、过氧化物酶体增殖激活受体（PPARs）和细胞色素P450。丹参酮二氢丹参酮（DhT）是从丹参中分离出来的主要丹参酮之一，已被证明具有心血管保护、抗炎、抗氧化和肝保护作用。然而，DhT治疗NAFLD的疗效和机制尚不清楚。

研究观察到与健康对照组相比，NAFLD患者和高胆固醇饮食（HCD）诱导的NAFLD小鼠的TC和FC水平均升高，且与ALT水平呈正相关。研究发现，与CE不同，FC对肝细胞有害，因为它增加了活性氧（ROS）水平，损害了溶酶体功能，最终抑制了脂质吞噬，导致细胞凋亡。用DhT处理小鼠HCD，通过激活PPAR𝛼和促进过氧化氢酶的表达，进而下调FC引发的ROS爆发，从而减轻FC诱导的细胞凋亡。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406191