【ATVB】分子变化涉及系统性硬化症相关和特发性肺动脉高压的血管生成和动脉重塑

研究背景

肺动脉高压（PH）是系统性硬化症（SSc）的常见并发症，也是该病患者死亡的主要原因之一。PH还可以作为一种特发性疾病（特发性肺动脉高压）发生。SSc相关PH和特发性肺动脉高压的病理生理机制虽然在某些方面可能重叠，但具体的细胞和分子机制仍不完全清楚。研究血管群体中的转录组变化对于阐明SSc相关和特发性PH的细胞机制至关重要，可以帮助我们更好地理解这些疾病的进展，并找到潜在的治疗靶点。

研究方法

本研究分析了来自SSc相关PH患者（n=16）、特发性肺动脉高压患者（n=3）和健康对照（n=15）的切除肺组织中内皮细胞和血管周围间充质群体的单细胞RNA测序数据。单细胞RNA测序技术使我们能够高分辨率地解析不同细胞类型的转录组特征，揭示疾病状态下细胞的特异性变化。为了验证这些转录组学发现，我们还通过免疫荧光染色对人类肺组织进行了验证。

研究结果

通过单细胞RNA测序，我们识别出三种与疾病相关的内皮细胞群体。在SSc相关PH患者的肺组织中，发现两种血管生成内皮细胞（EC）亚型显著扩展：

顶端内皮细胞（Tip ECs）：这些细胞表达典型的顶端标志物PGF和APLN，表明其在新血管形成过程中发挥重要作用。

长轴内皮细胞（Phalanx ECs）：这些细胞表达与血管发育、内皮屏障完整性和Notch信号传导相关的基因，暗示其在维持血管稳态和功能方面的重要性。

基因调控网络分析显示，Smad1和PPAR-γ（过氧化物酶体增殖物激活受体-γ）在这两种内皮细胞群体中分别富集，提示这些转录因子在SSc相关PH的血管生成和重塑中起重要作用。进一步的配体-受体相互作用分析突出显示了血管生成内皮细胞与血管周围细胞之间的重要信号通路，包括Notch、apelin-APJ和血管生成素-Tie信号通路。

图 1. 肺动脉高压 (PH) 和健康肺部的内皮细胞和间质细胞群的异质性。

图 2. 肺动脉高压 (PH) 动脉内皮细胞 (EC) 中与血管重塑相关的基因的差异表达。

此外，我们还发现了一种过渡细胞群体，这些细胞同时表达内皮细胞和周细胞/平滑肌细胞的标志物，提供了内皮向间质转化（EndMT）存在的证据。这一过程可能在SSc相关PH的血管重塑中发挥关键作用。

在动脉内皮细胞中，我们的转录程序分析揭示了一些与动脉功能障碍相关的重要分子，包括VEGF-A（血管内皮生长因子-A）、TGF-β1、血管紧张素和TNFSF12/TWEAK。这些因子与PH动脉内皮细胞的损伤和重塑表型密切相关，可能是未来治疗的潜在靶点。

研究结论

本研究提供了关于SSc相关PH和特发性肺动脉高压的肺内皮复杂性和可塑性的高分辨率见解。我们揭示了在这些疾病中，内皮细胞和血管周围细胞的特异性转录组变化，并识别出驱动PH血管病变的关键分子机制。特别是，我们发现了与血管生成、内皮屏障完整性和血管重塑相关的信号通路和转录因子（如Smad1和PPAR-γ），以及内皮向间质转化过程。

这些发现不仅深化了我们对SSc相关PH和特发性肺动脉高压的病理生理理解，还为开发新的治疗策略提供了重要线索。通过靶向这些关键的分子和信号通路，可能有助于改善患者的预后和生活质量。未来的研究可以进一步探索这些分子的功能，验证其作为治疗靶点的潜力，并开发相应的干预措施。

参考文献：

Zhou Y, Tabib T, Huang M, Yuan K, Kim Y, Morse C, Sembrat J, Valenzi E, Lafyatis R. Molecular Changes Implicate Angiogenesis and Arterial Remodeling in Systemic Sclerosis-Associated and Idiopathic Pulmonary Hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024 Jun 6. doi: 10.1161/ATVBAHA.123.320005. Epub ahead of print. PMID: 38841857.