【衡道丨病例】轻松学病理——“来自远路的朋友”，右颈部淋巴结转移癌

细针穿刺（FNA）活检的首要用途之一是诊断转移性恶性肿瘤；诊断通常是直接准确的。FNA与组织学活检相比，并发症的风险更低。颈部淋巴结转移癌非常常见，比如肺癌、食管癌、乳腺癌、胃肠癌、甲状腺癌、喉癌等，但有时候也会出现少见部位癌的转移，诊断的时候病史很重要，但是如果临床未提供明确病史，或者是提供的不相关部位病史对我们诊断是有一定困难的，尤其是在细针穿刺细胞标本诊断时。

本期由山东省聊城市人民医院病理科安风仙老师分享一例以右颈部淋巴结转移为首发症状，经细针穿刺细胞学、细胞块及免疫组化诊断的前列腺腺泡腺癌转移的病例。

 简单病史介绍

男性，77岁，颈部淋巴结肿大，结核病史，肺部毛玻璃结节。

为了明确肿大淋巴结的性质，我们做了细针穿刺细胞学，并制作细胞块，制作细胞块的主要目的是做免疫组化进一步确诊肿瘤的来源。

 细胞学

图1.低倍镜下肿瘤细胞比较丰富，可见较多细胞巢团

图2.肿瘤细胞排列呈腺泡样

图3.肿瘤细胞平铺、腺泡样排列，细胞形态温和，核仁明显

图4.肿瘤细胞腺泡样排列，胞浆丰富，细胞形态较温和，染色质细腻，核仁明显

图5.融合腺泡样结构（红圈内）

图6.细胞呈片状及腺泡样排列

图7.细胞形态温和，胞浆丰富，染色质细腻，核仁明显

图8.细胞形态温和，主要呈融合腺泡排列（红圈内）

细胞块：

图9.肿瘤细胞丰富，主要呈腺泡样排列

图10.细胞形态温和，以腺泡结构为主

图11.融合腺泡结构

图12.腺样结构

图13.细胞形态较温和，胞浆丰富，可见腺泡（绿圈）及融合腺泡结构（红圈）

图14.细胞形态温和，核仁明显（绿箭头），以融合腺泡为主（黄圈内）

图15.形态温和的肿瘤细胞，主要排列呈融合腺泡

该病例临床未提供相关病史，结合形态学和患者年龄性别，考虑有可能的转移癌来源，做了以下免疫组化标记。

细胞块免疫组化标记：

图16.CK7阴性

图17.CK20阴性

图18.TTF-1阴性

图19.NapSinA阴性

图20.CDX-2阴性

图21.Villin阴性

图22.P504S阳性

图23.PSA阳性

图24.NKX3.1阳性

细胞学形态总结：

肿瘤细胞形态较温和，染色质细腻，核仁明显，排列呈腺泡及筛状结构；初步考虑是腺癌转移，常见颈部淋巴结的转移癌如肺腺癌、胃肠癌、乳腺癌等异型性通常很大，核分裂象易见，尤其是肠癌转移往往会看到坏死，仅仅从细胞形态和排列结构上来讲，不考虑常见颈部淋巴结转移癌。

细胞块形态学及免疫组化总结：

1.细胞形态温和，核仁明显，胞浆丰富，肿瘤细胞排列呈腺样及筛孔结构；

2.不像常见颈部淋巴结转移癌的形态，老年男性患者，我们要考虑到前列腺癌转移的可能，前列腺癌通常细胞形态较温和，异型性小；

3.我们做了颈部淋巴结常见转移癌的免疫组化标记都是阴性；

4.考虑到是否为前列腺癌转移，加做了前列腺标记均阳性。

细胞块诊断：

符合前列腺腺泡腺癌转移，建议临床进一步检查。

病人入院后前列腺MRI示前列腺癌，并多发骨转移，随即做了前列腺穿刺。

 前列腺穿刺组织学

图25.前列腺腺泡腺癌 Gleason 3+4=7分

 主要鉴别诊断

本病例需要与肺腺癌、胃肠道腺癌、甲状腺乳头状癌、神经内分泌瘤进行鉴别，病史对正确诊断非常重要，如果临床未提供相关病史，我们诊断时一定要综合HE形态、病人性别和年龄来考虑。

• 肺腺癌、胃肠道腺癌通常异型明显，染色质粗，肿瘤细胞呈巢团、腺样排列，肺腺癌和胃肠道腺癌的免疫组化标记也是阳性，病人也会有相应的临床表现。

• 甲状腺乳头状癌具有典型乳头状癌核特征，乳头结构，核拉长，毛玻璃样核，核沟和核内包涵体。

• 转移的神经内分泌瘤：细胞通常异型小，较温和，核仁不明显，免疫组化可鉴别二者。

 讨论

前列腺癌是全球第四大常见癌症和第八大癌症相关死亡原因，是导致癌症发病率和死亡率的一个重要原因。

前列腺癌的组织学类型包括：

（1）腺泡腺癌，非特殊类型；

（2）腺泡腺癌，特殊变异型（萎缩型、假增生型、微囊型、泡沫腺型、黏液（胶样）、印戒样细胞型、多形性巨细胞型、肉瘤样）；

（3）导管内癌，非特殊类型；

（4）导管腺癌（乳头、筛状、实性）

（5）尿路上皮癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌；

（6）神经内分泌肿瘤（腺癌伴神经内分泌分化、高分化神经内分泌肿瘤、小细胞神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌）。

我们不仅要熟悉常见的前列腺癌的组织学类型，还要了解前列腺癌少见的形态学特征。

2015年Diagnostic Pathology报道了1例前列腺肾型透明细胞癌。72岁老年患者因尿频、尿急、排尿困难就诊。直肠指诊检查前列腺增大，触诊固定。尿液隐血阳性，血清前列腺特异性抗原（PSA）水平为65.2 ng/ml（正常<4 ng/ml）。超声和磁共振成像（MRI）检查显示前列腺肿大，前列腺实质无明显异常增强的肿块病变，双侧肾、膀胱、尿道及盆腔其他器官无明显异常表现。前列腺穿刺活检证实为腺癌，患者接受了根治性前列腺切除术和双侧盆腔淋巴结清扫术。组织学显示类似于肾透明细胞癌的上皮细胞融合呈巢状浸润性生长，细胞核位于中央，核增大，核仁明显，胞浆宽大透明（图26a），肿瘤巢周围有纤维血管间隔，并有淋巴细胞浸润，有多个常见的前列腺腺泡腺癌灶（Gleason评分4 + 4=8分）。免疫组化染色，透明细胞对CK（图26b）、CD10（图26c）和上皮膜抗原进行免疫反应。PSA免疫反应在常见的前列腺腺泡腺癌区域，但在透明细胞区域阴性（图26d）。

图26.前列腺肾型透明细胞癌：a：类似透明细胞肾细胞癌，右上可见常见前列腺腺泡腺癌；b: CK阳性；c：CD10透明细胞阳性；d：PSA常见前列腺腺泡腺癌阳性，透明细胞阴性。

透明细胞表达viemntin和P504S，但不表达高分子量细胞角蛋白（HMWCK）34βE12、CK7和PAX8，影像学也不支持肾癌转移，经过查阅文献和组织病理学切片分析，最后诊断为前列腺肾型透明细胞癌，作者复习文献有4例相关个案报道主要临床病理特征祥见下表。

高级别前列腺癌罕见情况下可模拟尿路上皮癌的组织学，2014年AJSP和2024年Pathology - Research and Practice分别描述了这一诊断陷阱。2014年AJSP报道了7例类似尿路上皮癌的具有假乳头特征的高级别前列腺癌的会诊病例，诊断时的年龄为53岁至79岁（平均72岁）。3例患者出现肉眼血尿，所有病例均经尿道切除术，5例累及前列腺尿道部，其中6例同时累及膀胱，3例患者已知有前列腺癌病史。3例原单位误诊为尿路上皮癌，3例诊断为尿路上皮癌和前列腺腺癌，1例无诊断。

镜下特点：

肿瘤分化差，细胞呈巢状和片状浸润性生长。在部分区域，肿瘤形成具有纤维脉管束的乳头结构（图27A）。1例有微腺泡分化，另1例有局灶、罕见的腺体结构，第3例有类似微腺体形成融合腺体结构（图27B）。细胞核均一致，有明显的核仁和嗜酸性胞浆（图27C）。2例有多形性，散在的大、不规则、深色的核。27D–F)，其中1例具有明显的多形性，胞浆淡染，为典型的前列腺腺癌（图28F）。另1例分化较差，并伴有肉瘤样特征。2例可见坏死，1例伴有膀胱低级别非浸润性尿路上皮癌和分化较好的前列腺腺癌（Gleason评分4+3 = 7）。在所有病例中均没有典型的前列腺导管腺癌的真乳头特征。

在所有病例中，假乳头血管区尿路上皮免疫组化染色阴性，包括GATA3 (5例）、P63 (5例）、CK903 (4例）和血栓调节蛋白（3例）。1例显示P63局灶性、非特异性染色，另1例显示p63和CK903局灶性染色，容易导致诊断困难。（免疫组化染色见图28）

图27.A：具有纤维脉管束的乳头结构；B：微腺体形成融合腺体结构；C：细胞核较一致，核仁明显，胞浆嗜酸；D-F：细胞多形性，可见散在、大的深染细胞核

图28.A：PSA胞浆弥漫强阳；B：NKX3.1核弥漫强阳；C：p501S胞浆颗粒状染色；D：仅显示血管局灶性GATA3染色，肿瘤细胞阴性

2024年Pathology - Research and Practice 报道了12例具有尿路上皮样形态特征的前列腺癌，患者的中位年龄为75.5岁（范围41-85岁）。7/12（58%）患者有前列腺癌病史，5/9（56%）在诊断时血清PSA水平升高。6/11（55%）既往有雄激素趋势治疗史（ADT）。包括9个原发肿瘤和3个转移肿瘤，肿瘤部位为前列腺（n=6）、膀胱（n=3）、肝转移（n=2）和肺转移（n=1）。原发肿瘤分级分组为3组（n = 1）和5组（n = 8）。

10例为弥漫尿路上皮样形态，2例为局灶性。9/11例（82%）为CK7阳性，8例为强/弥漫性表达；CK20、HMWK、p63和GATA3分别有3/6、4/7、4/8、2/9例为斑片状/局灶性/弱/中度。10例（83%）有至少一种前列腺标志物呈阳性；8例（67%）有至少一种前列腺标志物丢失/弱染色。2/7（29%）的病例出现AR失表达。7/10（70%）有至少一种神经内分泌标志物的弥漫性/强表达。既往ADT/AR状态与任何IHC结果之间没有明显的趋势。

主要临床病理特征见下表格：

该组病例的组织学与免疫组化表达模式见下图：

图29.经尿道前列腺和膀胱联合切除术（病例1）。A:前列腺腺癌，弥漫性尿路上皮样形态；B:CK7弥漫阳性：C:NKX3.1弥漫阳性。

图30.肺穿刺活检（病例2）A:肺转移性前列腺腺癌，弥漫性尿路上皮样形态；B:CK7弥漫阳性；C:CK20 斑驳阳；D:NKX3.1斑驳阳性。

图31.经尿道前列腺切除术（病例3）。A：前列腺腺癌，弥漫性尿路上皮样形态；B：CK20局部阳性；C：Syn弥漫阳性。

图32.经尿道前列腺切除术（病例6）前列腺腺癌，具有局灶性/混合性尿路上皮样形态。A：CK7 弥漫强阳；B：Syn弥漫强阳；C：CgA弥漫强阳；D：NKX3.1阳性

图33.前列腺穿刺活检（病例7）A：前列腺腺癌，局灶性/混合尿路上皮样形态；B：CK7阳性；C：NKX3.1 阳性。

该组高级别和或转移性前列腺腺癌，具有独特的尿路上皮样形态和频繁异常的CK7/CK20/HMWK表达，高度提示尿路上皮起源，这一诊断陷阱会导致临床治疗和管理的重大失误。

前列腺癌最常见的转移部位是骨和区域淋巴结，其次是肝、肺和脑等部位的转移，还有其他文献报道罕见部位的转移。2022年Therapeutic Advances in Urology报道了一例52岁男性患者以臀部软组织肿块2年为首发症状，最后病理证实为前列腺腺泡腺癌转移（图34），前列腺癌软组织转移比较罕见，作者复习了相关文献报道还有肩部软组织、眼眶软组织及下肢软组织少见部位的前列腺癌转移。

图34.（a）上皮细胞排列在融合和形成不良的腺体，以及小巢状；(b)肿瘤细胞胞浆嗜双色，细胞核圆形，核仁明显；(c) NKX3.1免疫组化在肿瘤细胞核弥漫强阳性表达

NKX3.1是一种多功能蛋白，在前列腺和小唾液腺发育中起重要作用。NKX3.1在正常前列腺上皮和口腔小唾液腺的黏液上皮中均有表达。NKX3.1是一种前列腺肿瘤抑制基因，是一种新的免疫组化标记物，在前列腺腺癌中弥漫核的强阳性表达。NKX3.1在转移性前列腺癌鉴别中敏感性为98.6%，特异性为99.7%，明显优于传统的PSA和PSAP标记物，特别是在低分化癌中（Gleason评分：4分和5分的病例）。

 小结

我们的这个病例是以颈部淋巴结转移为首发症状诊断的前列腺腺泡腺癌，我们需要熟知常见前列腺癌的组织学形态和常见的转移部位，还要知晓不寻常的组织学特征和罕见部位的转移，避免漏诊和误诊。我们不仅要掌握常见肿瘤转移的特征，还要根据病人的基本情况，如年龄、性别等想到“不常见部位肿瘤”和常见肿瘤少见形态转移的可能，需要全面的临床病史、影像学检查和一组免疫组化标记进行鉴别诊断，这样可以节约时间和经济成本，提高诊断。

参考资料：

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2.Color Atlas of Fine Needle Aspiration Cytology (Pranab Dey 2021)

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4.Patne, Shashikant C U et al. “Renal-type clear cell carcinoma of the prostate: a diagnostic challenge.” Diagnostic pathology vol. 10 193. 24 Oct. 2015.

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6.John, Jeff et al. “Metastatic prostate carcinoma presenting as a gluteal soft tissue mass.” Therapeutic advances in urology vol. 14 17562872221096384. 4 May. 2022.

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