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衰老是一个不可逆转的过程，显著特征在于各器官生理机能的逐步减退，进而增加了个体面临生命终结的风险。其中，大脑的衰老过程与多种神经退行性疾病的演变存在着紧密的内在联系。鉴于此，针对脑老化的深入研究，或许能为有效遏制与年龄增长密切相关的神经退行性疾病的进展开辟新的途径。在审视衰老、脑老化以及神经退行性疾病所共有的诸多标志中，线粒体功能障碍占据了举足轻重的地位，被视为这些复杂生理变化中的核心要素之一。

藏红花素（Crocetin），作为一种源自藏红花的水溶性胡萝卜素类化合物，据早期科学研究揭示，其具备独特性质，能够影响血浆中水分子的排列结构，进而促进氧气的有效扩散。这一特性使得藏红花素在医学领域展现出潜力，可应用于治疗多种因低氧饱和度引发的疾病，通过促进氧气输送至缺氧组织，以改善患者的健康状况。

近日，一篇名为“Crocetin Delays Brain and Body Aging by Increasing Cellular Energy Levels in Aged C57BL/6J Mice”的文章探讨了了藏红花素对于延缓大脑和身体衰老的益处。

图1 论文首页

藏红花素可改善与年龄相关的脑功能恶化

该研究旨在通过为期四个月的藏红花素治疗，探究其对老年小鼠与年龄相关认知行为的影响。研究范围涵盖了记忆行为评估、血液学及生物化学分析，以及海马体和能量代谢物基因表达谱的深入剖析。结果显示，藏红花素通过增强氧气传输，显著优化了老年小鼠的线粒体功能，进而提升其记忆能力、协调性及能量状态，并展现出延长寿命的潜力。具体而言，在接受藏红花素治疗四个月后，小鼠的记忆表现与运动能力均获得显著提升。在空间记忆测试中，藏红花组小鼠展现出更高效的记忆效率，具体表现为寻找食物时间缩短、在诱饵臂停留时间延长及错误进入非诱饵臂次数减少。同时，在开放场地测试中，藏红花组小鼠的活动频率、移动距离及速度均有所增加。药代动力学分析进一步揭示，藏红花素在脑内维持较低浓度，且未出现累积现象。综上所述，藏红花素对老年小鼠的认知及运动功能具有显著且积极的改善作用（图2）。

图2 老年小鼠在慢性治疗4个月后，脑功能有显著改善

藏红花素治疗不同程度地改变了老年小鼠海马体中基因的表达，从而改变了记忆行为

为深入探究藏红花素对小鼠记忆行为影响的分子机制，研究采用了全转录组测序技术，对小鼠的海马体进行了详尽的分析。结果表明，藏红花素治疗显著地引发了基因表达的变化。具体而言，一系列与改善脑功能和行为紧密相关的基因，如BDNF、GBBR2、GAD2以及DROSHA等，均呈现出上调的趋势。与此同时，HCK、AMIGO3、TOP1MT以及LCP1等基因则受到抑制，呈现下调状态。

尤为值得注意的是，线粒体电子传递链（ETC）相关基因的表达也发生了显著的上调，这一发现为藏红花素改善脑功能的分子机制提供了强有力的支持。进一步细化分析显示，属于ETC不同复合物的线粒体基因均发生了显著的上调。这些上调的基因包括但不限于：与复合物I的NADH脱氢酶密切相关的ND1、ND2、ND4、ND4L、ND5以及ND6；复合物III的关键基因CYTB；复合物IV的Uqcrq；以及复合物V的ATP6和ATP8。这一系列基因表达的变化，直接促进了大脑功能和行为的显著改善（图3）。

图3 藏红花素治疗后老年小鼠海马基因表达差异分析

藏红花素可上调ETC，在治疗后的老年小鼠的大脑中产生更多的能量

研究通过应用基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析技术，系统地识别了藏红花素所调控的关键通路。结果表明，在小鼠海马体受到藏红花素处理的情况下，显著上调的通路主要聚焦于能量代谢领域。GO点图详尽描绘了生物过程（BP）、分子功能（MF）以及细胞成分（CC）的分布情况，明确指出了线粒体作为能量代谢的核心场所，是藏红花素发挥作用的主要靶点。MF分析则深入揭示了线粒体膜转运体及参与能量代谢物生成的NADH脱氢酶等关键酶的活性增强，这为理解藏红花素的作用机制提供了有力证据。

同时，针对上调基因的KEGG通路分析也支持了上述结论，明确指出氧化磷酸化（OXPHOS）过程是藏红花素调控的核心路径。综上所述，该研究不仅证实了藏红花素对海马体能量代谢的显著影响，还通过多层次的分子分析手段，揭示了其潜在的作用机制（图4）。

图4 藏红花素对老年小鼠脑细胞电子传递链的影响

藏红花素恢复了老年原代星形胶质细胞线粒体的ETC功能

研究还探讨了在缺氧（7%氧）及常氧（21%氧）环境下，藏红花素对原代星形胶质细胞处理24小时后的影响。结果显示，在缺氧条件下，星形胶质细胞显著表达高水平的HIF1α（缺氧诱导因子1α），而藏红花素治疗则显著降低了HIF1α在缺氧及常氧条件下的表达，表明藏红花素能有效促进细胞氧气的正常利用，进而保护细胞免受氧化应激的损害（图5）。

此外，在缺氧条件下，藏红花素能够降低星形胶质细胞中HIF1α的表达水平，这一发现进一步支持了藏红花素在改善细胞氧气供应、减轻氧化应激方面的积极作用。针对老年星形胶质细胞，研究观察到，经藏红花素处理后，线粒体膜电位得到增强，线粒体内膜蛋白ND5和ND6的表达量也显著增加，同时伴随着NAD+和ATP水平的提升。这些变化共同表明，藏红花素具有增强线粒体功能、恢复细胞能量代谢状态的作用（图5）。

图5 老年原发性星形胶质细胞在使用藏红花素治疗后，线粒体功能得到改善

藏红花素上调了部分重要器官的能量水平，并提高雄性小鼠的平均寿命

经过对藏红花素在大脑抗衰老效果的深入分析，研究进一步探究了其长期应用对于其他关键脏器如心脏、肾脏、肺部及肝脏能量代谢的潜在影响。结果显示，持续性的藏红花素治疗不仅有效提升了心脏、肾脏、肺部及肝脏组织中的ATP与NAD+含量，而且显著增强了这些脏器的代谢效率。值得注意的是，在治疗过程中，除血小板计数发生了一定变化外，未观察到显著的生化及血液学指标异常。此外，藏红花素治疗还积极改善了实验小鼠的神经肌肉协调性与抓握能力。尤为重要的是，藏红花素显著延长了小鼠的中位生存期，由原先的744天提升至876天，增幅达17.7%（图6）。

图6 藏红花素上调了部分重要器官的能量水平，并提高雄性小鼠的平均寿命

结论

总之，藏红花素能够通过增强氧气供应，进而优化线粒体功能，从而有助于减缓大脑衰老过程，并可能延长生物体的寿命。

参考文献：

Choudhary S, Kumar V, Sharma K, et al. Crocetin Delays Brain and Body Aging by Increasing Cellular Energy Levels in Aged C57BL/6J Mice[J]. ACS Pharmacology & Translational Science. Published September 11, 2024