Nature Medicine：肥胖症患者接受司美格鲁肽治疗后蛋白质组的变化

肥胖患病率持续上升，预计全球肥胖人数将从 2020 年的 9.88 亿增加一倍，到 2035 年增加至近 20 亿。这使得肥胖成为多种疾病的主要危险因素之一 ，对代谢、心血管 (CV)、心理和身体健康以及死亡率产生负面影响。通过生活方式行为干预、药物治疗、代谢减肥手术或这些方法的组合实现减肥的最新进展有效地减少了肥胖对经济和健康的影响，并改善了受影响个体的生活质量。凭借这些成功，寻找新颖且更有效的肥胖治疗策略的势头正在增强。

在这里，我们使用了来自两项随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验（STEP 1 和 STEP 2）的大量参与者在基线和治疗结束时收集的空腹血清样本，以研究司美格鲁肽治疗的效果关于循环蛋白质组。通过检查体重减轻后的影响以及在整个试验过程中考虑体重减轻后对患有和不患有 T2D 的蛋白质组的影响，并通过将蛋白质组谱与观察队列的蛋白质组学谱进行比较，我们旨在全面研究司美格鲁肽治疗的蛋白质组学效果阐明其对体重和肥胖相关并发症的益处的作用机制，并确定其在新适应症中的应用潜力。

治疗 68 周后，在STEP 1中，495 个蛋白质靶点（438 个独特蛋白质）被确定受到司美格鲁肽治疗（与安慰剂相比）的显着影响（对测试的 7,289 个适体进行 Holm-Bonferroni 校正后， P < 0.05），其中 1,718 个蛋白质靶点在错误发现率 (FDR) 控制下具有显着性。在 STEP 2 试验中，相对于安慰剂，277 个蛋白质靶标（244 个独特蛋白质）的相对丰度因司美格鲁肽治疗而发生显着变化。STEP 1 和STEP 2中确定的几种蛋白质已知与肥胖和 T2D 病理生理学及其相关并发症有关，包括 C 反应蛋白 (CRP)、脂肪因子（瘦素、脂联素）、生长素释放肽、胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）、生长激素受体（GHR）、神经细胞粘附分子1（NCAM1）和netrin受体（UNC5D）等。

蛋白质组分析发现，司美格鲁肽治疗下调了参与控制外源代谢、脂肪酸代谢和哺乳动物雷帕霉素靶复合物 1 (MTORC1) 信号传导等关键生物途径的蛋白质。此外，司美格鲁肽还增加了胰腺外分泌消化酶的水平。

综上，司美格鲁肽与真实世界蛋白质组图谱的比较揭示了对疾病特异性蛋白质组特征的潜在益处，包括与心血管疾病风险相关的特定蛋白质的下调，支持其降低心血管疾病风险和潜在药物再利用机会的报道效果。这项研究展示了从随机试验中收集的蛋白质组学数据的潜力，有助于深入了解疾病机制和药物再利用机会。这些数据还强调了在未来的试验中检查减肥药物治疗引起的蛋白质组变化的未满足需求和重要性。

原始出处：

Maretty, L., Gill, D., Simonsen, L. et al. Proteomic changes upon treatment with semaglutide in individuals with obesity. Nat Med (2025).