J Orthop Surg Res：中国学者发文遗传预测10种睡眠表型对膝关节置换术的影响

骨关节炎(Osteoarthritis, OA)是一种影响多个关节组织的退行性关节疾病，包括软骨、软骨下骨、髌下脂肪垫、半月板和滑膜。它是全球最常见的关节疾病，膝骨关节炎尤为普遍，影响全球约16%的人口。骨性关节炎的危险因素大致可分为两类:人水平因素(如年龄、性别、肥胖、遗传和饮食)和关节水平因素(包括损伤、错位和关节负荷异常)。这些因素以复杂的方式相互作用，促进疾病的发生和进展。全膝关节置换术(TKA)已成为治疗晚期膝关节关节炎最有效和最具成本效益的干预措施。尽管TKA取得了成功，但不断上升的翻修手术发生率仍然是一个巨大的挑战，这不仅威胁着患者的健康，也给医疗保健系统带来了巨大的压力。由于感染、无菌性松动、假体周围骨折等多种因素，需要进行翻修手术，使患者面临并发症等重大风险。此外，这些手术中的一些发生在模棱两可的情况下-从轻微的技术故障到心理困扰-突出了结果的各种决定因素之间复杂的相互作用。生活方式、心理健康和身体健康之间的复杂关系已被广泛承认，可能涉及能量平衡、代谢、患者参与康复和应对机制。这些因素对于促进TKA后的身体和功能恢复至关重要。睡眠是生活方式和健康的重要组成部分，其对翻修全膝关节置换术(rTKA)风险的潜在影响引起了人们的关注。有证据表明，关节置换术前后的睡眠时间和质量可显著影响疼痛管理、阿片类药物使用和术后恢复。例如，睡眠时间的改善与术后疼痛程度的降低有关。

术前睡眠质量也与术后功能、不适程度和止痛药使用密切相关。尽管如此，文献对睡眠和TKA结果之间的关系提出了相互矛盾的发现。一些研究报告术前睡眠质量与术后疼痛无直接关联，而另一些研究，如Luo等人的研究发现术前睡眠特征对临床结局和术后住院时间有显著影响。睡眠表型被认为是原发性关节置换术后并发症的潜在危险因素。例如，与没有睡眠呼吸暂停的患者相比，有睡眠呼吸暂停的患者在TKA后发生rTKA的比例更高。TKA术后改善的睡眠质量和持续时间与更好的术后结果和更高的患者满意度有关。增强的睡眠质量也与术后疼痛程度降低和活动范围扩大有关。

此外，术前睡眠障碍已被确定为TKA术后慢性疼痛的独立危险因素。功能能力下降会对TKA后的睡眠质量产生不利影响，睡眠质量差与患者报告的功能和疼痛预后较差相关。此外，睡眠不佳可能会损害免疫功能，增加术后感染的风险。因此，睡眠障碍可能在rTKA需求中起作用。鉴于这些相互矛盾的发现，以及翻修手术对患者福祉和医疗资源的重大影响，本研究旨在对这一问题进行深入调查。我们试图澄清睡眠相关表型与TKA患者接受翻修手术的可能性之间的因果关系。通过解决文献中的这一空白，我们的研究努力为更全面的术前评估和干预策略做出贡献，试图降低翻修手术的风险，改善接受TKA的患者的预后。

孟德尔随机化代表了一种方法学上的进步，能够解决传统观察性流行病学研究固有的不可测量的混杂和反向因果关系的挑战。这种方法通过使用遗传变异作为可改变的风险因素或健康结果的代理来促进因果推理。具体来说，MR利用遗传数据，如单核苷酸多态性(snp)，这些数据与暴露(例如睡眠表型)相关，并将这些数据用作工具变量。该方法允许评估暴露对结果的因果影响(在本例中，翻修全膝关节置换术)。MR的主要优点之一是它利用了在受孕时随机分配的遗传变异。这种固有的随机性使模拟随机化过程成为可能，从而提供了一种准实验设计，减轻了与观察性研究相关的偏差。这些遗传变异在个体的一生中不受行为或环境因素的影响，从而大大减少了反向因果关系造成的偏见的易感性和暴露的短暂波动的影响。因此，磁共振研究中观察到的效应可以解释为反映了终生暴露差异，从而增强了所得出因果推论的有效性。据我们所知，在本研究之前没有研究阐明了睡眠特征对膝关节置换术后翻修的因果关系。在本研究中，我们利用广泛的全基因组关联研究(GWASs)的汇总统计数据进行了孟德尔随机化分析。我们的目的是调查睡眠特征与翻修全膝关节置换术必要性之间的因果关系。此外，我们还精心进行了敏感性分析，旨在评估我们的假设对研究结果的影响，并验证所获得结果的稳健性和可靠性。

方法：为了确定睡眠特征与膝关节置换术翻修之间的因果关系，我们采用了两样本孟德尔随机化(MR)，并使用了来自最大的公开全基因组关联研究(GWASs)的汇总统计数据。MR设计使用遗传变异作为工具变量，以帮助分离因果关系和非因果关联。主要分析包括反方差加权(IVW)荟萃分析，以获得主要效果估计。敏感性分析包括加权中位数法和MR-Egger回归，以检查潜在的多效性偏差。当存在水平多效性和异质性时，还进行了大量的互补敏感性分析，以确定统计上显著的因果关系。最后，进行反向MR分析以评估反向因果关系的可能性。

睡眠特征GWAS用于MR分析

研究设计流程图

睡眠特征对膝关节置换术翻修的因果关系的孟德尔随机化估计

基于SNP效应的睡眠时间散点图(a)、单因素分析(b)、森林图(c)和漏斗图(d)

膝关节置换术翻修与睡眠特征间因果关系的孟德尔随机化估计

结果：在不存在异质性和水平多效性的情况下，IVW方法显示遗传预测的短睡眠时间短睡眠时间(24小时平均睡眠时间为6小时或更短)与膝关节置换术翻修风险呈正相关(优势比=1.03,95%可信区间= 1.01-1.05,P=0.003)，而遗传预测的长睡眠时间与膝关节置换术风险呈负相关。反向MR分析没有证据支持膝关节置换术翻修和睡眠表型之间的反向因果关系。

结论：本研究表明，在我们分析的10种睡眠表型中，只有睡眠时间与膝关节置换术翻修有因果关系。这些发现增加了对睡眠特征在膝关节置换术翻修病因学中的作用的理解，这可能进一步扩展我们对膝关节置换术翻修预防的见解。

原始出处：

Zhiguo, Bi;  Yimeng, Cai;  Jintian, Chen; Genetically predicted effects of 10 sleep phenotypes on revision of knee arthroplasty: a mendelian randomization study.J Orthop Surg Res 2024 Sep 12;19(1):563