Lancet：免疫联合放疗的肝肿瘤案例出现远端效应，或显示协同效应

纤维板层肝细胞癌是一种极为罕见的肝脏肿瘤，据估计只占所有肝脏肿瘤的1-5%，主要出现在青少年与40岁以下的年轻人。不同于其它常见肝脏肿瘤，纤维板层肝细胞癌的患者具有健康的肝脏。纤维板层肝细胞癌的标准治疗是手术，如果无法手术或肿瘤细胞出现扩散则需要化疗。由于这类肿瘤极为罕见，我们对它的了解还很有限。

近日，来自美国哈佛大学医学院的团队在 The Lancet 上发表了题为 Abscopal response in a patient with fibrolamellar hepatocellular carcinoma following radiotherapy 的文章，报道了一例纤维板层肝细胞癌的案例报告，显示采用放疗治疗后，患者出现了远端效应。

该病例是一名患纤维板层肝细胞癌的17岁少年，因常规复查时发现右侧肺门和双肺的肿物就诊。患者初诊于13岁，接受了肝脏切除术，和术后好几轮化疗，达到了首次缓解。在后续的三年中，他发生了腹膜和脑转移，接受了更多的化疗，手术和放疗。医生对本次发现的肺门和肺实质肿物进行了活检。免疫组化显示显著的CD45阳性细胞浸润（73% CD3+），PD-1染色阳性，以及局部的PD-L1染色阳性。医生决定使用PD-1抗体药帕博利珠单抗，并同时用调强放疗处理右侧肺门中肿物，总剂量达48Gy。

治疗3个月后，患者右侧肺门肿物评效为部分缓解，肺实质结节缩小。治疗6个月后，所有的肺实质结节都达到完全缓解（见图1）。治疗12个月后，患者出现了免疫检查点抑制剂相关的肺炎，在激素治疗后缓解；但重启帕博利珠单抗后肺炎再度出现，因此患者停用药物，总共用药25周期。再过了一年，患者因为衰竭接受了肝脏移植。患者的肿瘤在移植后的四年内保持完全缓解的状态，未再复发。

图1 AB显示治疗前基线的左肺结节；CD显示右肺门放射野；EF显示治疗6个月后左肺结节消失

纤维板层肝细胞癌通常对PD-1类的药物反应较差，而本患者在免疫治疗的同期接受了放疗，这两种治疗或许具有协同的效应，导致了持续的深度缓解。

根据维基百科：“远端效应是对肿瘤已远端转移的癌症病患进行局部治疗治疗破坏原发肿瘤时，远端未受治疗的肿瘤也发生萎缩的现象，最早于1953年由R.H. Mole提出。”之后，这种现象在多种肿瘤的局部治疗中被发现，包括放疗、冷冻治疗、射频消融，以及溶瘤病毒等瘤内治疗。

之后数十年远端效应的机制皆未知，直到最近才发现，免疫机制在其中起到重要作用——理论上说，放疗等局部治疗杀死肿瘤细胞，释放一些具有免疫原性的细胞残骸（称为新抗原），激活肿瘤特异性的T细胞。这些被激活的T细胞随着血液循环到达远隔部位的转移灶，带来了远隔治疗效应。

远隔效应在肿瘤临床中很罕见，在儿科患者中更为罕见，因为儿科肿瘤通常免疫原性较弱，儿童的免疫反应也弱（本例中的少年真是幸运儿）。人们曾经希望，免疫检查点抑制剂的问世能促进远隔反应的发生，但随机试验并未发现获益。

本例中，由于同时使用了帕博利珠单抗，也无法明确归因疗效有几成来自放疗的远隔效应、几成来自免疫检查点抑制剂。人们对肿瘤免疫的认识还有很多提升空间，希望科学的持续进步能让更多肿瘤患者获益于免疫机制，包括儿童患者。