Eur Heart J ：以心脏重塑中的成纤维细胞表型转换为目标作为一种有前途的抗纤维化策略

心肌纤维化作为心脏疾病中的常见病理特征，是导致心脏功能衰竭和患者预后不良的重要因素。然而，心肌纤维化的逆转仍然是一个尚未攻克的临床难题。纤维化过程中，心脏组织中的成纤维细胞在病理刺激下被激活为肌成纤维细胞，这些细胞在组织修复中既可发挥有益作用，也可能因过度沉积细胞外基质（ECM）而导致心肌僵硬和功能损害。因此，探讨如何调控成纤维细胞的活化和状态转换，对解决纤维化这一核心问题具有重要意义。

近年来，研究人员提出成纤维细胞在静止状态与活化的肌成纤维细胞状态之间的可逆转变可能是心肌重构过程中细胞表型转换的关键机制。这一假设引发了深入研究，因为它表明纤维化可能不仅是不可逆的组织病变，而是存在一定的可塑性，可以通过调控成纤维细胞状态来实现纤维化逆转或抑制。为验证这一假设，科学家利用TRANSPATH数据库对心脏成纤维细胞与肌成纤维细胞之间的表型转换所涉及的基因调控网络进行了重建。研究发现，这些基因网络不仅驱动了成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，还潜在地介导了肌成纤维细胞的去活化及其向静止状态的回归，为纤维化的可逆性提供了分子机制支持。

在纤维化病理过程中，转化生长因子β（TGF-β）被认为是核心介质之一，它通过多种信号通路驱动成纤维细胞的活化和细胞外基质蛋白（如胶原和纤连蛋白）的过度积累。研究通过解析TGF-β触发的信号级联，揭示了成纤维细胞进入或退出活化状态的调控机制。例如，Smad依赖通路在介导TGF-β信号作用中扮演关键角色，而非Smad通路（如MAPK信号通路）也显著参与了成纤维细胞的活化。此外，一些抑制性调节因子（如PPARγ和特定的miRNA）可能通过干预信号转导途径，抑制成纤维细胞的活化并促进其状态逆转。这些发现为探索纤维化干预的新型治疗策略奠定了基础。

值得注意的是，成纤维细胞表型的可塑性并非单纯的“开关”过程，而是受到多种生物因素精确调控的动态过程。在心肌纤维化的逆转中，这种状态切换受到细胞微环境、炎症因子及机械应力等多种因素的共同影响。因此，如何识别并调控这一复杂网络中的关键节点，成为未来研究的重要方向。基于当前研究进展，可以推测，通过诱导肌成纤维细胞向静止状态的逆转，或抑制成纤维细胞的过度活化，有可能有效减轻心肌纤维化对心脏功能的长期影响。

临床上，心肌纤维化是一种导致心脏功能逐渐恶化的毁灭性疾病，目前尚无获批的特异性治疗手段。现有治疗多集中于间接抑制纤维化的进展，例如通过控制血压、阻断肾素-血管紧张素系统或减少炎症反应等手段。然而，这些方法通常难以逆转已经形成的纤维化病变。因此，靶向成纤维细胞表型转换的治疗策略，特别是通过精确调控基因调控网络及信号通路，直接介入纤维化逆转过程，可能为这一难题提供全新的解决途径。

综上所述，成纤维细胞表型的动态转换不仅是心肌纤维化发生发展的重要机制，也可能是实现纤维化逆转的核心路径。通过深入研究这一过程的分子基础，识别和靶向调控相关信号通路，或可为开发针对心肌纤维化的精准疗法带来新的希望。这一研究方向的进一步突破，或将为临床上治疗这一复杂疾病提供革命性的解决方案。

参考文献：

Kel A, Thum T, Kunduzova O. Targeting fibroblast phenotype switching in cardiac remodelling as a promising antifibrotic strategy. Eur Heart J. 2024 Nov 25:ehae722. doi: 10.1093/eurheartj/ehae722. Epub ahead of print. PMID: 39582108.