葛均波院士团队STTT封面综述 心血管系统中缺氧诱导的信号通路：病理机制与治疗靶点

缺氧诱导因子（HIFs）在维持细胞氧平衡和调控多种生物学过程中发挥关键作用。在生理状态下，细胞肥大导致的氧需求增加与血管（或血管新生）提供的氧分压不匹配，或者在高代谢状态下引发的细胞内假性缺氧，这些情况都可能触发不可逆的病理进程。由于氧气与内外环境因素之间的复杂相互作用，不同HIF亚型（如HIF-1α和HIF-2α等）在时空上展现出特异性。这种特异性可能源自先天因素，例如高海拔地区的自然选择，也可能受后天因素的调控，比如表观遗传学的影响，还可能与生物体对缺氧环境的急性和慢性反应在一定时间内的变化有关。此外，地球公转引起的昼夜节律和四季更替引发的冬眠周期，也与氧气存在互动。从某种程度上说，氧气的感知与机体的变化推动了文明的兴衰。

2023年12月，葛均波院士团队在Nature出版集团旗下刊物Signal Transduction and Targeted Therapy杂志正式刊出题为“Hypoxia-induced signaling in the cardiovascular system: pathogenesis and therapeutic targets”的封面综述性论文。该文详细阐述了在心血管领域深入全面理解HIFs相关缺氧信号通路的必要性，需要采用多维度的方法，包括从时间和空间、宏观和微观的视角，以及HIF及相关信号的研究历史、现状和未来等多个方面。这种多层次的调控框架对于研究缺氧相关信号与机制及指导未来在心血管疾病的治疗靶点开发和临床实践中至关重要。

封面图

在封面中（封面图），千里大河源远流长之际，映照着人体心血管系统的深邃内涵。三艘船只巍然屹立于河面，翩翩起舞，犹如大侠挥洒的招式。它们的舞动轨迹勾勒出一曲“1、2、3”的华章，吟咏着HIF-1、HIF-2和HIF-3的存在。这并非仅是HIFs招式的交融，更是“道生一，一生二，二生三，三生万物”的哲学诠释，折射着缺氧信号通路与心血管系统相互交织牵引的深远寓意。左右两侧层峦叠嶂的山峰和庄严的亭台楼阁，寓意着心血管系统内器官与组织的多层次调控机制。山中明暗交界的曲折交错，寓示着缺氧信号通路在不同时间和空间中显现正反两面的力量，宛如阴阳之变。河岸上空灵翱翔的白鹭穿越青天，轻盈而动，象征动态平衡，阐述阴阳之间不断律动、交替变幻的生命力。

首先，综述讨论了缺氧应答全过程、自然选择和自然节律的更替中缺氧诱导因子（HIFs）的平衡（图1）。HIFs在心血管疾病中起着关键作用，调控着对氧气水平敏感的动态“HIFs转换”。HIF-1α和HIF-2α在结构上相似但在功能上不同，在一定水平上交替地控制着能量代谢和基因表达以应对缺氧应激。在急性缺氧中，一般而言，HIF-1α起主导作用，调控着糖酵解和血管生成。而在慢性缺氧中，HIF-2α起主导作用，促进新血管的最终成熟。HIF-1α和HIF-2α之间的不平衡可能导致氧化应激、炎症和纤维化，从而促进慢性疾病的发展。因此，目前有治疗策略旨在在急性阶段有效激活HIF-α，并在慢性阶段优先考虑HIF-2α以维持稳态并减轻疾病进展。此外，从更广泛视角而言，“HIFs转换”还涉及生物体在高海拔环境中的长期适应。像藏民和安第斯人等人群经历了自然选择，导致了基因的适应性改变（例如EPAS1、EGLN1和PPARA等基因），增强了在高海拔地区机体自身的氧气输送、代谢和血管调节。高海拔生活情况下，人体对于氧气水平变化的主要应答因子是HIF-2，与EPO产生相关。高海拔地区的人群血红蛋白水平各异，但总体上，由自然选择主导的“HIFs转换”导致了氧气输送和组织氧气利用的适应性变化。在这种情况下，与凝血相关的因素也发生了变化。这可能也与HIF相关。这些适应性变化为人类进化和高海拔相关健康问题的潜在治疗提供了思路，展示了基因、低氧和心血管健康之间复杂的关系。此外，不能忽视自然节律在缺氧相关信号转导途径中的作用。当前的研究主要强调了一些自然节律变化对体内HIF表达水平变化的影响。自然的昼夜节律和季节性节律（如冬眠）可以塑造物种的繁殖模式和文明的兴衰历史。HIFs诱导的代谢转向脂肪酸氧化在维持机体基本代谢和消除过多有害物质如过氧化物（ROS）等方面起着至关重要的作用。对这一机制的深入探讨可以为"人类冬眠技术"的发展做出贡献，这将有助于星际旅行和宇宙探索。

图1. 广义上的“HIFs转换”

此外，理解缺氧对心血管疾病的影响需要考虑系统性和局部（组织和器官）效应（图2）。导致缺氧引起的器官/组织相互作用有两个主要途径：神经体液（系统性分泌）和局部刺激。心血管系统受到生物钟的影响，影响心血管事件、血压和心肌梗塞的发生。中枢生物钟通过腺苷和褪黑激素等激素因子影响心血管健康。此外，乳酸穿梭（lactate shuttle）理论解释了乳酸在细胞之间的流动，对能量平衡和代谢效率起着重要作用。HIFs会产生酸性环境，促进乳酸扩散。乳酸对内皮细胞有复杂影响，影响心血管疾病中的血管生成和纤维化。及时干预这个过程可以改变单核细胞的反应，调节组蛋白乳酰化以进行心脏修复。单羧酸转运蛋白1（MCT1）表达影响乳酸摄取，有利于心脏的自我修复和血管生成。此外，理解缺氧、铁、脂肪组织和体温调节之间复杂的相互作用可以为心血管疾病治疗提供更多的思路。缺氧诱导的HIF-1α恶化了脂肪组织功能，加剧了与肥胖相关的健康问题。相反，脂肪细胞中的HIF-2α可以保护免受胰岛素抵抗的影响。脂肪组织的代谢效应影响全身，进而影响心血管健康和胆固醇水平。

图2. 心血管疾病中与HIFs相关的自然节律

然后，目前药物研发的趋势之一是维持HIF-1α活性于适当范围并促进 HIF-2α活性（图3）。对于缺氧相关的药物研发目前聚焦于调节HIF-α或辅助因子以及HIF通路上下游效应分子的药物作为心血管领域的潜在治疗药物。当前，提高PHD抑制剂的疗效主要有这两方面：a)以增加内源性EPO的产生或更好地渗透到特定部位，例如穿越血脑屏障。b)利用各种技术，如亲和选择-质谱（AS-MS）、基于点击化学的方法和高通量筛选（HTS）方法开发具有改进的PHD抑制剂，以提高口服吸收、作用速度、药代动力学和安全性。总体而言，目前的小分子PHD抑制剂主要分为两类：非竞争性和非选择性铁螯合剂以及竞争性和选择性的2-OG模拟剂。铁螯合剂缺乏选择性，因为它们可以与所有含铁蛋白互作，潜在导致有害的副作用，如心力衰竭、肝硬化和纤维化。因此，仍然急需具有选择性的竞争性PHD抑制剂。保持HIF-1α适当的活性并促进HIF-2α的活性在改善心血管疾病和糖尿病等疾病中具有潜在前景。相对应的，GLP-1RA、SGLT2i和PCSK9i等药物在调节与HIF相关的通路方面显示出潜力。更进一步地，针对特定HIF-α亚单位的小分子抑制剂的开发，如HIF-2α的PT2385，也具有治疗潜力。然而，在药物开发过程中，需要仔细考虑潜在的非靶标效应和HIF通路的复杂调节以及可能存在的抗药性问题。此外，还有一类治疗方法是通过干预与改善机体氧供相关的通路来实现治疗效果。例如，通过扩张血管的一氧化氮供体和促进血管生成的VEGF可以在缺血性心血管疾病患者中提高血管生成能力和组织灌注。

图3. 心血管疾病中靶向缺氧信号通路的药物

总之，在研究心血管疾病中的缺氧信号通路时，需要考虑缺氧应答全过程、自然选择和自然节律的更替中HIFs的平衡；注重HIFs相关的微观层面上后天获得的表观调控和宏观层面上器官系统的相互作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01652-9