激烈辩论！JAMA最新：“减肥神药”司美格鲁肽，恐使自杀或自残意念的风险增加45%？

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）是一类用于治疗2型糖尿病的肠促胰素类药物，通过模拟胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的生理作用，以葡萄糖浓度依赖性方式增强胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素，达到降低血糖的目的。

在2型糖尿病的治疗中，GLP-1 RAs属于新型降糖药。因其降糖疗效显著、低血糖发生风险低等优势，现被广泛运用于T2DM的临床治疗。目前，中国已批准上市的GLP-1 RAs共有8种。

GLP-1 RAs中的长效制剂利拉鲁肽（Liraglutide）和超长效制剂司美格鲁肽（Semaglutide）均是我国已上市的2型糖尿病治疗药物。但研究推进和治疗过程中发现，这类药物还具有减轻体重的特性，因此一炮而红并受到了广泛的“追捧”。

图源：中国药房网

但所谓“药无完药”，司美格鲁肽和利拉鲁肽的不断普及，另一个问题随之而来——GLP-1 RAs的安全性。

统计数据显示，每年有超过2000万人在服用司美格鲁肽和利拉鲁肽，因此该药物的安全性引起了极为广泛的关注。

2023年7月3日，一系列与利拉鲁肽以及司美格鲁肽相关的自杀或自残念头报告引起了欧洲药品管理局（EMA）的关注，于是EMA对此进行了持续监测和审查。从大范围的临床试验来看，既有正向研究也有反向研究。

举例来说，一项利用3.0mg利拉鲁肽进行体重管理的随机对照2期和3a期临床试验显示，接受利拉鲁肽治疗的3384名参与者中有9人报告了自杀的念头，占比为0.27%，显著高于对照组的0.10%。然而，NEJM上针对司美格鲁肽治疗肥胖症的研究却得到了相反的结果，试验组报告的精神不良事件比例甚至低于对照组（7% vs 15%）。

截至目前，EMA宣布，根据现有证据，没有发现GLP-1 RAs与自杀之间存在明确的关系。与此同时，美国食品药品监督管理局（FDA）也宣布开展调查。

但值得一提的是，上述研究中使用的数据均来自美国，且只能代表部分群体。此外，通常情况下，在GLP-1 RAs相关临床试验中，出现自杀倾向的患者往往会被排除在试验之外，所以得到的自杀或自伤药物不良反应的结果可能不够精准。

为了得到更准确的结果，来自世界卫生组织（WHO）的研究团队从WHO搭建的个体病例安全性报告数据库（ICSR）中收集到数据，从而在全球范围内评估与司美格鲁肽和利拉鲁肽相关的自杀或自残的药物不良反应（ADR）情况。

这项刊登在JAMA Network Open上的最新研究显示：司美格鲁肽用药相关的自杀意念的出现风险明显升高，大约增加了45%。与达格列净、二甲双胍和奥利司他等其他治疗2型糖尿病的药物相比，司美格鲁肽联合抗抑郁药和精神安定剂苯二氮卓类共同使用，自杀意念仍明显更高。

研究者强调，这一结果应当引起科学界的关注，需要立即予以澄清！

doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.23385

研究者在WHO全球ISCR数据库中全面地检索了与司美格鲁肽和利拉鲁肽相关的自杀或自伤ADR报告，发现：

截至2023年8月30日，在3万多例报告中有107例自杀或自残ADRs病例与司美格鲁肽相关，占数据库报告的所有副作用的0.35%，中位治疗时间为24.0天。而5万多名使用利拉鲁肽的患者里，记录到162例ADRs，占比为0.31%。

司美格鲁肽用药相关的自杀或自残ADRs中，自杀意念（88%）、故意过量用药（6.5%）和自杀未遂（6.5%）的比例排名前三。而使用利拉鲁肽的患者中，自杀意念同样“遥遥领先”，占比为71.6%；紧随其后的是完成自杀（11.7%）和自杀未遂（9.9%）。

研究者强调，自从2种药物上市以来，报告的自杀或自残ADRs比例都有所增加。司美格鲁肽从2017年的0%增长到2023年的0.8%，而利拉鲁肽从2014年的0.09%增长到2023年的0.4%。

司美格鲁肽和利拉鲁肽用药相关的自杀或自残ADRs

比例失衡分析显示，与其他药物相比，司美格鲁肽的用药与自杀意念显著相关，出现该ADRs的风险增加了45%。调查这些出现了自杀意念的患者后发现，从开始接受司美格鲁肽治疗到自杀意念的出现之间的平均持续时间为80.39天。

研究者进一步对比了其他常见的抗糖药，包括：达格列净、二甲双胍和奥利司他。得到的结果更是“骇人”！与前述三种药物相比，与司美格鲁肽相关的自杀意念报告比例分别高出5.56、3.86和4.24倍。

不仅如此，即使联合用药，该风险依然存在。具体来说，服用抗抑郁药物的病例中，合并使用司美格鲁肽的患者出现自杀意念的风险明显更高，是其他药物的4倍以上。类似的情况也出现在同时服用苯二氮卓类药物和司美格鲁肽的患者里。

不过，单独使用利拉鲁肽并未观察到与更高的自杀意念风险相关。

比例失衡分析结果

随着药物适应症的扩充，使用司美格鲁肽和利拉鲁肽治疗肥胖症的队伍也在不断壮大，让科学界获取了更多的临床数据和经验来评估药物的安全性。

这是首次使用全球最大的ICSR数据库对这两种GLP-1 RAs药物进行比例失衡分析的病例对照研究，发现了：使用司美格鲁肽之后自杀意念明显升高，尤其是本身患有焦虑症和抑郁症的患者，使用司美格鲁肽治疗后出现自杀意念的概率更高。

基于上述发现，研究者建议在司美格鲁肽说明书里添加关于精神障碍或心理不稳定患者使用的注意事项。目前，FDA在司美格鲁肽治疗肥胖症的标签中提出警告，要求用药患者监测是否出现了抑郁或自杀念头，但EMA并未对产品信息进行更新。

一石激起千层浪，JAMA上刊登的这篇文章引起了科学界的广泛讨论，不少学者对此并不买单。

来自英国的药物流行病学名誉教授Stephen Evans表示，这项研究中使用到的数据来自WHO数据库，属于患者的自发报告，容易受到个人偏见或媒体报道的影响，所得到的证据十分薄弱，无法证明司美格鲁肽一定存在自杀或自残ADRs。

剑桥大学MRC生物统计学组的Stephen Burgess同样觉得这项研究结论“有失偏颇”。他表示，体重大幅度减轻也会对情绪产生影响，进而导致自杀或自残等念头的产生，无法确定就是司美格鲁肽带来的。

当然，研究者在“局限性”中提到，这项研究无法推断因果关系，所以无法将自杀或自残的现象直接归结于药物作用。同时，收集到的数据并不完善，无法排除自杀意念预先存在的可能性等等。

现阶段，“司美格鲁肽是否会增加自杀念头”仍争议未息，需要更多的研究来探明。不过，对于本身就有抑郁或焦虑倾向的人，建议谨慎用药。

参考资料：

[1]Schoretsanitis G, Weiler S, Barbui C, Raschi E, Gastaldon C. Disproportionality Analysis From World Health Organization Data on Semaglutide, Liraglutide, and Suicidality. JAMA Netw Open. 2024 Aug 1;7(8):e2423385. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.23385. PMID: 39163046; PMCID: PMC11337067.

[2]O'Neil PM, Aroda VR, Astrup A, Kushner R, Lau DCW, Wadden TA, Brett J, Cancino AP, Wilding JPH; Satiety and Clinical Adiposity - Liraglutide Evidence in inpiduals with and without diabetes (SCALE) study groups. Neuropsychiatric safety with liraglutide 3.0 mg for weight management: Results from randomized controlled phase 2 and 3a trials.