【爱儿小醉】纳布非用于人工耳蜗植入术患儿术后苏醒期躁动的研究：一项双盲随机对照试验

前言：

苏醒期躁动（emergence agitation ，EA）是儿童最常见的术后并发症之一，表现为哭闹不止、烦躁不安、定向障碍、妄想和幻觉，并伴有短暂的记忆和认知功能丧失。接受全身麻醉的儿童中，EA的发生率为10% 至80%，这可能导致外科敷料移位、引流管或静脉导管脱落、患儿受伤或康复延迟，还可能会增加长期行为异常（long-term maladaptive behaviors）的风险。预防和治疗EA可以减轻围术期并发症，并有助于确保术后恢复。

EA的风险因素包括年龄≤3岁、耳鼻喉科手术、吸入麻醉、焦虑和术后疼痛。人工耳蜗植入术是治疗儿童重度听力损失的常见手术，约有4.8% ~6.4%的幼儿接受该手术，研究发现该手术患儿术后经常发生EA，然而其EA的发生率和最佳处理办法仍然未知。

目前临床中常用于减少EA的发生和严重程度的阿片类药物包括芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼来，然而，这些药物各有局限。例如，芬太尼会延长麻醉后监护室（PACU）的复苏时间，并增加术后恶心呕吐（PONV）的发生率。舒芬太尼可能导致呼吸抑制，而瑞芬太尼可能导致术后镇痛需求增加。作为一种半合成阿片类药物，纳布啡是Ƙ-阿片受体激动剂和部分μ-阿片受体拮抗剂。它具有中度镇痛作用，且呼吸抑制、PONV和瘙痒等副作用较少。因此，纳布啡被认为是一种相对安全的镇痛剂，常用于儿科患者。先前的研究表明，0.1 mg/kg纳布啡可显著降低儿童在扁桃体切除术、眼科手术及磁共振成像（MRI）检查期间EA的发生率。

本文介绍2024年7月发表于《Drug Design, Development and Therapy》上题为“Nalbuphine in Pediatric Emergence Agitation Following Cochlear Implantation: A Randomized Trial”的文章，探讨纳布啡对接受人工耳蜗植入患儿EA的剂量依赖性影响。

材料与方法：

该研究为随机双盲研究，选取了104例ASA I级~II级，年龄6个月至3岁并计划进行人工耳蜗植入的患儿。排除标准：神经系统和精神疾病、早产、智力低下、重要器官合并症、近期使用镇痛或镇静药物或合并严重遗传疾病的患儿。将患儿随机分配为四组：0.1 mg/kg纳布啡组、0.15 mg/kg纳布啡组、0.2 mg/kg纳布啡组和生理盐水组。组别分别隐藏在密封的不透明信封中。一个独立的护士打开密封的信封。护士根据组别分配和体重制备所需剂量的纳布啡溶液，并用生理盐水稀释至最终体积5 mL。麻醉医师评估小儿麻醉苏醒期谵妄（PAED）评分，面部、腿部、活动、哭泣和安抚（FLACC）量表，和改良Ramsay镇静评分。

麻醉和监测：患儿术前禁食6h，并于术前30min给予右美托咪定2ug/kg滴鼻。吸入8%七氟醚，开通静脉通路后，注射地塞米松（0.1 mg/kg）、舒芬太尼（0.3 μg/kg）、丙泊酚（1.5-2.0 mg/kg）和维库溴铵（0.1 mg/kg）进行麻醉诱导，气管插管后吸入2~3%七氟醚，泵注瑞芬太尼0.1~0.3 μg/kg/min维持麻醉。术中连续监测无创血压、心率、脉搏血氧饱和度和呼气末二氧化碳。手术结束前15-30分钟，根据分组静脉注射纳布啡或生理盐水。手术结束后，患儿拔管送至PACU，并常规给予面罩吸氧。

结果测量：测量的主要指标是EA的发生率，定义为拔管后10、20或30分钟PAED ≥ 10。当PAED评分≥15时，认为是重度EA。我们选择30分钟作为观察持续时间，因为大多数EA发生在这段时间内。次要指标包括拔管时间、EA严重程度（每个观察时间点的PAED峰值评分）、疼痛严重程度（FLACC量表）和镇静水平（改良Ramsay镇静评分）。FLACC ≥ 4的患儿被视为镇痛不足，予以静注1 mg/kg氟比洛芬酯作为“补救镇痛”。同时记录手术和麻醉时间，PACU监护时间和不良事件，包括PONV，瘙痒，喉痉挛和氧饱和度下降（外周血氧饱和度<92%）。由经验丰富的PACU护士对PONV进行评估。术后对所有患儿进行6小时观察，分别于拔管后10、20、30 min和1、3、6 h进行FLACC和Ramsay评分。

结论：

四组患儿的年龄、性别、身高、体重、拔管时间、手术时间和PACU监护时间无显著差异（表1）。

苏醒期躁动EA：0.15 mg/kg和0.2 mg/kg纳布啡组EA（PAED ≥ 10）的发生率分别为30.8%（P < 0.05）和26.9%（P < 0.05），显著低于生理盐水组（73.1%）。随着纳布啡剂量的增加，EA的发生率逐渐降低，0.2mg/kg纳布啡组EA的发生率显著低于0.1mg/kg纳布啡组（P < 0.05）和0.15mg/kg纳布啡组（P < 0.05）（表2）。

严重EA（PAED ≥ 15）的发生率和躁动评分峰值显示出相似的趋势。生理盐水组9名患儿（34.6%）有严重EA，0.1 mg/kg纳布啡组3名（11.5%），0.15 mg/kg纳布啡组1名（3.8%）受到影响。而0.2 mg/kg纳布啡组中没有患儿发生严重EA（P = 0.001）。0.15 mg/kg纳布啡组和0.2 mg/kg纳布啡组PAED评分峰值分别为（9.5 ± 4.2）和（5.5 ± 3.2），显著低于生理盐水组（13.0 ± 4.7）（P = 0.003，P < 0.001）。同时，0.2mg/kg纳布啡组PAED评分低于0.1mg/kg纳布啡组（P = 0.001）和0.15mg/kg纳布啡组（P = 0.032）。

不同时间点的躁动评分结果也与之前的研究结果一致（P < 0.001，图2A）。低剂量纳布啡组和生理盐水组的PAED评分20min后的差异逐渐消失。仅0.2 mg/kg纳布啡组的PAED评分持续显著降低。

生理盐水组有17名患儿（65.4%）镇痛不足（FLACC ≥ 4），显著高于纳布啡组患儿，在0.1 mg/kg、0.15 mg/kg和0.2 mg/kg纳布啡组中，分别有16名（61.5%）、9名（34.6%）和2名（7.7%）患儿镇痛不足（P < 0.001，表2）。纳布啡的镇痛效果也表现出剂量依赖性，与生理盐水组及0.1mg/kg纳布啡组相比，0.2mg/kg纳布啡组镇痛不足的发生显著减少（P < 0.001，表2）。值得注意的是，0.15 mg/kg纳布啡可在术后20min内显著降低FLACC评分，而0.2 mg/kg纳布啡的镇痛效果可持续到术后1小时（P < 0.001，图2B）。纳布啡组和生理盐水组在术后3小时和6小时的FLACC评分没有差异（P > 0.05，图2B）。

术后镇静

根据改良Ramsay镇静评分，焦虑儿童评分为1分，0.1 mg/kg纳布啡组（84.6%）和生理盐水组（84.6%）高于0.15 mg/kg纳布啡组（46.2%）和0.2 mg/kg纳布啡组（42.3%，P < 0.01）。表3）。同时，镇静满意度（Ramsay = 2~4）方面，0.15 mg/kg纳布啡组（53.9%）和0.2 mg/kg纳布啡组（50.0%）明显高于0.1 mg/kg纳布啡组（15.4%）和生理盐水组（15.4%）（P < 0.05）。表3）。纳布啡组和生理盐水组在过度镇静方面（Ramsay > 4）没有差异（P > 0.05，表3）。

具体而言，0.2mg/kg的纳布啡能显著提高患儿的Ramsay评分，从而在患儿恢复后的前30分钟内达到相对满意的镇静效果，而0.15mg/kg的纳布啡能在拔管后10分钟内提高患儿的Ramsay评分（P < 0.001，图2C）。然而，0.2 mg/kg纳布啡在拔管后30分钟内导致2名（7.7%）患儿过度镇静，但无统计学意义。术后1、3和6小时，纳布啡组和生理盐水组的Ramsay评分没有差异（P > 0.05，图2C）。

副作用

虽然0.2 mg/kg纳布啡组有2名患儿在拔管后30分钟内出现意外的过度镇静，但都没有出现低氧血症、呼吸暂停、喉痉挛、PONV或瘙痒，表明0.1~0.2 mg/kg纳布啡对患儿是安全的。其他组也未观察到副作用。

结论：

EA是小儿麻醉中最常见的并发症之一，尤其在是接受七氟烷麻醉的幼儿和学龄前儿童中。EA的发生与多种因素有关，包括年龄、术后疼痛、手术类型和手术时间。既往研究主要关注接受腺样体扁桃体切除术的儿童，发现EA的发生率高达72%。本研究中，我们发现由于沟通困难，接受人工耳蜗植入术的幼儿EA发生率为73.1%，与腺样体扁桃体切除术相似。既往一项回顾性研究中，接受人工耳蜗植入术的幼儿EA发生率为2.63%。发生率的差异可能与研究设计、年龄较大、术中用药和/或手术技术有关。然而，我们的结果进一步强调了人工耳蜗植入后EA管理的重要性。

纳布啡作为阿片受体激动-拮抗剂，因其适度的镇痛效果和安全性而被广泛应用于儿科麻醉中。 据报道，静脉注射纳布啡后的起效时间和峰值作用时间分别为1~2分钟和30分钟。同时，全麻后EA通常出现在早期恢复阶段，平均在全麻后14分钟出现。因此，本研究中，我们在手术结束前15~30分钟应用了纳布啡。

既往研究发现0.1 mg/kg剂量的纳布啡可显著减轻EA，但这些研究仅探讨了纳布啡的单剂量方案，对于更高剂量是否更有效且安全仍未解决。为了填补这一空白，本研究选取了6个月至3岁对全麻相关神经损害最为敏感的患儿，并探讨了从0.1 mg/kg至0.2 mg/kg的3种递增剂量纳布啡的效果。有趣的是，纳布啡剂量依赖性地减少EA的发生和严重程度，并延长了EA缓解的持续时间，这为纳布啡在小儿耳鼻喉科手术中的临床应用提供了重要依据。

手术中使用阿片类药物主要关注的是延迟恢复、呼吸抑制、PONV和瘙痒。然而，我们的研究发现PACU停留时间没有差异，且未报告不良事件。其安全性可能源于以下原因：首先，我们在手术结束前15~30分钟给予纳布啡，从而最大限度地减少拔管时间延长的可能性。其次，术前使用地塞米松，这已被证实可有效预防接受耳蜗植入术患者的PONV。第三，静脉注射纳布啡（3毫克和10毫克）已被证明由于具有部分拮抗作用，是治疗阿片类药物所致瘙痒的有效方法。未来应进行大样本研究以验证我们的发现。

接受人工耳蜗植入术的幼儿发生EA和术后疼痛的风险较高，使用纳布啡可以最大程度降低这些风险。与0.1mg/kg和0.15mg/kg纳布啡相比，0.2mg/kg纳布啡对EA、术后镇痛及镇静的作用更强且更持久，在密切监测下使用可能是一个理想的剂量。

本研究的局限性为小样本单中心研究，且仅研究了纳布啡在七氟烷吸入麻醉下进行耳蜗植入术后对EA的影响。未来需探讨在其他类型全身麻醉下纳布啡的效果。

爱儿小醉 点评

减轻全麻后EA的方法有很多，包括麻醉方式的改变，镇静药物、镇痛药物的应用，我们目前临床工作中广泛使用的减少全麻后EA的药物为右美托咪定。对于人工耳蜗植入术这样的特定患儿，因年龄小，手术时间较长、交流沟通困难，疼痛较剧烈等因素，EA高达73.1%。在本研究中，作者给我们提供了一个安全有效的方法，但即使所有患儿术前均使用右美托咪定2ug/kg滴鼻， 0.2mg/kg纳布啡组患儿EA的发生率仍有26.9%。这也提示我们可能需要更多的临床研究来关注这群特殊的患儿，以期提供更理想的麻醉方案。

原始文献

Li Y, Li Q, Zhao G, Zhang H, Zhong H, Zeng Y. Nalbuphine in Pediatric Emergence Agitation Following Cochlear Implantation: A Randomized Trial. Drug Des Devel Ther. 2024 Jul 8;18:2837-2845. doi: 10.2147/DDDT.S451089. PMID: 39006192; PMCID: PMC11244056.