王军平/胡梦佳/王崧团队《自然·通讯》：Trim47通过调节MAVS介导的天然免疫信号通路防止应激损伤后造血干细胞发生枯竭

骨髓造血干细胞具有自我更新与多向分化潜能，可源源不断地产生各种类型的血细胞。精确调控造血干细胞静止与活化之间的平衡，并维持其存活，对于预防应激损伤后造血干细胞池枯竭、促进骨髓造血功能恢复至关重要^[1]。尽管越来越多的研究表明，天然免疫信号通路在造血应激调控中起着重要作用，但其相关的分子机制仍未完全阐明^[2]。

2024年8月，陆军军医大学王军平/胡梦佳/王崧团队在《Nature Communications》杂志发表了题为“Trim47 prevents hematopoietic stem cell exhaustion during stress by regulating MAVS-mediated innate immune pathway”的工作。该研究揭示了Trim蛋白家族成员Trim47可通过抑制MAVS介导的天然免疫信号通路过度活化，从而防止应激损伤后骨髓造血干细胞发生枯竭。该研究明确了Trim47在造血应激调控中的关键作用，为应激损伤（尤其是放射损伤和化疗药物损伤）后骨髓造血功能衰竭的防治提供了科学依据。

【文章要点】

Trim47作为E3泛素连接酶，参与了细胞增殖、信号转导、自噬等多种生物学过程，既往研究主要聚焦于它与肿瘤的相关性方面，在造血干细胞中的作用报道甚少^[3]。本研究首先证实Trim47在小鼠骨髓造血干细胞中特异性表达。通过构建辐照和5-FU应激损伤模型，研究者发现Trim47在应激造血调控中发挥了重要作用。在应激损伤后，Trim47敲除小鼠骨髓造血干细胞数量减少、自我更新能力下降，因而导致其外周血恢复减慢、生存期限明显缩短。为了明确Trim47调控应激造血的相关机制，研究者通过多种分子生物学手段进行了深入解析。已知，应激损伤可诱导造血干细胞中双链RNA（dsRNA）大量生成，进而通过刺激MDA5等dsRNA感受器，使线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）及其下游的炎症信号通路发生活化，这虽然在一定程度上会消耗造血干细胞的自我更新潜能，但是可以促进其快速增殖^[4]。而Trim47缺失后，MAVS被高度激活，它不仅可使炎症信号通路发生过度活化，导致造血干细胞自我更新能力大量损耗，还能通过上调凋亡分子Noxa的表达，诱导造血干细胞凋亡，使其数量严重减少而不能代偿。进一步通过免疫共沉淀实验发现，Trim47主要发挥E3泛素连接酶活性，可与MAVS蛋白直接相互作用，使得MAVS发生K48泛素化降解。降低MAVS水平可明显改善应激损伤引起的Trim47敲除小鼠造血干细胞表型与功能缺陷。基于以上实验数据，研究者提出，Trim47作为一个天然免疫信号通路的负调控因子，可通过抑制MAVS下游的过度炎症反应，从而维持应激损伤后造血干细胞的功能。

【结论与展望】

综上所述，研究人员采用转基因与敲除小鼠动物模型、流式技术及生物信息学分析等多种技术手段，证实了Trim47在应激造血调控中的重要作用，并发现其可通过抑制MAVS介导的天然免疫信号通路而阻止应激损伤引起的造血功能衰竭。本研究一方面强调了Trim47是一个应激造血调控的关键分子，可维持应激损伤后造血干细胞的存活与功能；另一方面，揭示了Trim47可促进MAVS的K48泛素化降解，避免其下游通路发生过度活化，从而参与应激造血的调控。因此，靶向调控Trim47-MAVS信号轴，可为临床放化疗患者的造血再生提供理论依据。

陆军军医大学王军平教授、胡梦佳博士后和王崧副教授为该论文的共同通讯作者，陈芳博士、芦玉凯博士和许杨副教授为本论文的共同第一作者。

参考文献

[1] DE MORREE A, RANDO T A. Regulation of adult stem cell quiescence and its functions in the maintenance of tissue integrity [J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2023, 24(5): 334-54.

[2] THORESEN D, WANG W, GALLS D, et al. The molecular mechanism of RIG-I activation and signaling [J]. Immunol Rev, 2021, 304(1): 154-68.

[3] LIANG Q, TANG C, TANG M, et al. TRIM47 is up-regulated in colorectal cancer, promoting ubiquitination and degradation of SMAD4 [J]. J Exp Clin Cancer Res, 2019, 38(1): 159.

[4] CLAPES T, POLYZOU A, PRATER P, et al. Chemotherapy-induced transposable elements activate MDA5 to enhance haematopoietic regeneration [J]. Nat Cell Biol, 2021, 23(7): 704-17.

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-51199-8