王孝深教授组稿｜牛小爽：涎腺恶性肿瘤的治疗进展

编者按：涎腺恶性肿瘤总体发病率较低，约0.4-13.5/10万，占头颈部恶性肿瘤的2.8-10%。NCCN指南（2024.V4）中对于涎腺恶性肿瘤的治疗，有以下推荐：T1-2N0，完整切除肿瘤；T3-4aN0，完整切除肿瘤±颈清扫；临床N+，联合颈清扫；T4bN0/+，根治性放疗或综合治疗。其中对于病理类型为腺样囊性癌或有术后高危因素，包括中/高级别、近切缘或切缘阳性、神经/脉管侵犯、淋巴结转移、T3-4分期，建议行术后放疗。

涎腺恶性肿瘤病理类型复杂多样，不同病理类型在临床特点、治疗和预后等方面均不相同。因发病率低，少有大规模前瞻性随机对照研究，涎腺不同病理类型的肿瘤标准治疗方案仍存在争议。作者就自2021年涎腺恶性肿瘤治疗相关研究，分涎腺恶性肿瘤（不分病理类型）、涎腺腺样囊性癌、涎腺淋巴上皮癌三个部分进行梳理。

本期「专家组稿」由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院王孝深教授担任执行主编，与复旦大学附属肿瘤医院牛小爽医生共同分享《涎腺恶性肿瘤治疗相关研究》，为医者和患者提供更多参考。

一、涎腺恶性肿瘤的治疗进展

涎腺恶性肿瘤的治疗，NCCN指南中对于切缘阳性或近切缘推荐行术后放疗。Martin 等研究中对于近切缘的安全边界进行了探讨，小涎腺肿瘤的近切缘公认为小于5毫米，在大涎腺中，往往需要剥离面神经导致切缘小于5毫米，因此将切缘小于1毫米定义为近切缘。该研究回顾性分析1985-2015年治疗的884名患者，按照病理类型和病理分级，将患者分为高危、中危和低危三组。研究结果显示，对于大涎腺肿瘤，阴性切缘、近切缘和阳性切缘的5年LRFS分别为94.1%、89.6%、74.8%。近切缘的局部复发风险增加了1.43倍，阳性切缘的风险增加了4.01倍。对于小涎腺肿瘤，阴性切缘、近切缘和阳性切缘的5年LRFS分别为94.3%、89.4%、87.2%。近切缘的局部复发风险增加了2.63倍，阳性切缘的风险增加了2.93倍。在203例近切缘的患者中，118例（58.1%）是I/II期的低/中风险组，未接受与接受辅助放疗的患者局部控制相似。因此，对于低风险组织学和低临床分期的近切缘患者，术后观察可能是一个相对安全的推荐。

淋巴结阴性涎腺恶性肿瘤的术后辅助放疗

对于淋巴结阴性的涎腺恶性肿瘤是否需要行术后辅助放疗？2023年发表在绿皮和《Cancer》杂志的2项研究进行了探讨。前者共纳入261例临床或病理证实是淋巴结阴性且接受根治性腮腺切除术的腮腺恶性肿瘤患者，研究结果显示术后辅助放疗可改善高级别腮腺肿瘤的局部控制率和生存率，以及T晚期或切缘不足（小于1mm）的低级别腮腺肿瘤。后者回顾性分析了14个三级医疗中心2010年至2020年期间治疗的621名淋巴结阴性的中低级别的涎腺恶性肿瘤，其中309例（49.8%）患者接受了术后放疗。在接受及未接受放疗组间进行log-rank检验提示，LRR及DSS并未因放疗而产生差异。该研究结论提示术后放疗对于早期、低级别涎腺恶性肿瘤且切缘阴性的患者无生存获益。

复发或远处转移涎腺恶性肿瘤的治疗

对于复发或远处转移（R/M）的涎腺恶性肿瘤，目前没有共识或FDA批准的治疗方案。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Opdivo+Yervoy）的治疗结果在不同肿瘤中均有报道，该组合发表在《Nature Medicine》的涎腺恶性肿瘤中也进行了如下探讨。主要纳入标准包括腺样囊性癌（ACC）在内的涎腺恶性肿瘤，可以使用局部或（非免疫治疗）全身治疗预处理，且不适合潜在治愈性手术或放疗，主要研究终点BOR。共入组64例R/M患者，队列1包括32例ACC，队列2包括32例除ACC外的其他病理类型。主要治疗终点（大于等于4个客观缓解）在队列2中达到（5/32，16%），但未在队列1中达到（2/32，6%）；队列1和队列2的中位PFS分别为4.4个月（95%CI:2.4，8.3）和2.2个月（95%Cl:1.8，5.3）。尽管在ACC中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效有限，但对非ACC可能具有潜在的治疗前景。

二、涎腺腺样囊性癌的治疗进展

腺样囊性癌（ACC）是具有生长相对缓慢、侵袭性强、易侵犯神经并沿神经束向心性浸润（外周向中枢）、易远处转移等独特生物学行为的恶性肿瘤。手术联合术后放疗是其标准治疗方案，对于临床淋巴结阴性（N0）的患者行选择性颈部照射（ENI）是具争议的。Wang 等对cN0期鼻窦ACC患者是否行ENI进行了倾向评分匹配，共纳入21对配对患者。ENI组和non-ENI组患者的OS、LC、DM和PFS均无统计学差异。该研究认为对于cN0鼻窦ACC不进行ENI可能是安全的，但由于研究患者相对较少还需要进一步研究证实。相比于标准治疗方案手术联合术后放疗，根治性放疗在目前的放疗技术下能否取代手术联合术后放疗？

根治性放疗在ACC治疗中的应用

Mizoguchi等回顾性分析1993-2017年的ACC患者44例，24例患者切除肿瘤后行术后放疗，其中完整切除放疗剂量60Gy/30F，未完整切除放疗剂量66Gy/33F，20例患者行根治性放疗66-70Gy/33-35F。结果显示接受术后放疗和根治性放疗患者的OS、LC、DM和PFS均无统计学差异。亚组分析根据LC分层，在T1/2/3患者中，术后放疗组更具优势，而根治性放疗在T4期和IV期患者中获利。随着治疗技术的进步，根治性放疗有助于改善头颈部ACC的OS和LC。如果选择合适的病例，根治性放疗可能是另一种治疗选择。

VEGFR抑制剂对R/M型ACC患者的疗效研究

目前对于R/M型ACC患者没有标准的姑息治疗方案，最常用的靶向VEGFR（血管内皮生长因子受体）的多激酶抑制剂（MKIs）或铂类药物的活性都不高。2023年在JCO上发表的评估VEGFR抑制剂阿西替尼和PD-L1抑制剂阿维鲁单抗（avelumab）对R/M ACC患者的疗效的研究，主要纳入标准是组织学诊断为R/M型 ACC，接受使用局部或（非免疫治疗）全身治疗预处理，符合RECIST v1.1，入组前6个月疾病进展，主要研究终点为ORR。2019年7月至2021年6月共入组40例患者，其中28例可评估疗效（6例筛选失败；6例可评估安全性），ORR为18%（95%CI，6.1~36.9）。存活患者的中位随访时间22个月（95%C1，16.6~39.1），中位PFS 7.3个月（95%Cl，3.7~11.2），6个月PFS率57%（95%C，41~78），中位OS为16.6个月（95% Cl，12.4~NA）。最常见的治疗相关不良事件为疲劳（62%）、高血压（32%）和腹泻（32%）。10例（29%）患者发生严重治疗相关不良事件，均为3级。该研究在28例可评估患者中达到了4例患者应答的主要终点，在阿西替尼的基础上增加阿维鲁单抗治疗在ACC的获益需进一步证实。

另一项开放标签、单臂、2期研究评估了VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿帕替尼（Rivoceranib）在R/M型 ACC患者中的作用。主要研究终点ORR，共80例患者入组，72例可评估疗效。每位研究者和BIRC观测的ORR分别为15.3%（95%17.9-25.7）和9.7%（95%CI,4.0-19.0）。中位DOR为14.9个月（95% Cl,4.9-17.3）和7.2个月（95% Cl, 3.5-8.4）。中位PFS为9.0个月（95% C,7.3-11.5）和9.0个月（95% Cl, 7.7-11.5）。所有的患者均发生了不良事件，其中56例（70.0%）发生大于等于3级治疗相关不良事件；最常见的是高血压（34,42.5%）和口腔粘膜炎（6,7.5%）。出现4例5级事件，其中1例归因于阿帕替尼（鼻出血）。68名患者（85.0%）有>1次剂量调整，16名患者（20.0%）因毒性反应停用阿帕替尼。作者认为，在进展期的R/M ACC患者中，无论是否接受过VEGFR靶向治疗，Rivoceranib均显示出抗肿瘤活性，并与其他VEGFR TKIs一致，具有可控的安全性。

三、涎腺淋巴上皮癌的治疗进展

涎腺淋巴上皮癌（Lymphoepithelial-like carcinoma，LELC）是一种较罕见的原发性涎腺恶性肿瘤，标准治疗方式仍存在争议，目前最常见的治疗模式是以手术治疗为主的综合治疗，放疗也是必不可少的辅助治疗手段。

涎腺LELC的术后放疗

我们2022年发表在绿皮和2023年发表在《BMC Cancer》的研究显示，术后放疗和根治性放疗是涎腺LELC的重要治疗方式。前者主要探讨术后放疗是否可以改善局部区域控制以及哪些患者可以从术后放疗中获益。共纳入2005年11月至2020年12月我院病理确诊为涎腺LELC患者223例，治疗模式为初治单纯手术34（15.2%）例和手术+术后放疗189（84.8%）例。中位随访59月，5年PFS、LRC、DC和OS分别为78.0%、88.0%、87.8% 和90.8%。

尽管术后放疗组患者的T分期和N分期均处于晚期，但其在1年、5年和10年PFS和LRC等均较非术后放疗组有优势。术后放疗是PFS和LRC的独立预后因素。与T分期和N分期相比，原发肿瘤的大小和阳性淋巴结的数量是更佳的预后预测因素。根据PFS终点生成递归分区分析（RPA）模型，并将患者分为3个预后组：低风险（原发灶最大直径（≤3 cm）和阳性淋巴结数量（≤2））、中风险（原发灶最大直径（>3 cm）和阳性淋巴结数量（≤2））和高风险（阳性淋巴结数量（>2）），相应的5年PFS率为90.0%、75.0%和 51.0%。在术后放疗组中，中危(P = 0.000)和高危(P = 0.000)患者的PFS显著改善。

术后放疗是涎腺LELC一种重要的治疗方法，特别是对于原发灶最大直径>3 cm和/或>2个阳性淋巴结的患者。后者主要探讨根治性放疗在涎腺LELC治疗中的可行性。我们回顾性分析手术仅行活检或粗针穿刺证实为LELC的患者。P-GTV和/或P-GTV-LN的处方剂量为66至70.4 Gy。临床靶区（CTV）涉及同侧涎腺和相应的淋巴结引流区。共纳入56名患者，中位随访60个月，1年、5年和10年PFS分别为94.6%、84.7%和84.7%；LRPFS分别为98.2%、87.4%和87.4%；DMFS分别为94.6%、86.7%和86.7%；OS分别为 98.2%、92.4%和89.0%。共包括7名未接受手术的患者，所有患者均存活，仅一名患者在放疗结束后四个月出现远处转移而治疗失败。单因素分析显示，与N分期相比，阳性淋巴结数量（2个阳性淋巴结）是更佳的预后预测因子，尤其是在PFS中。对于明确诊断的涎腺LELC进行根治性放疗（联合/不联合手术）也许是可行且有效的。

小结

涎腺恶性肿瘤因总体发病率低，治疗缺少较高级别的循证医学证据。手术、放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗的综合治疗方案的抉择以及优势人群的筛选仍在不断探索。目前，根治性手术联合术后辅助放疗仍是大部分涎腺恶性肿瘤的治疗首选，但对于晚期和术后复发的患者，全身治疗至关重要。当病情进展时，可以考虑应用免疫/靶向治疗来提高患者的生存、改善预后。

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