Biomaterials：华中科技大学董志强等团队合作研究制备硫化锌纳米粒缓慢持续释放H2S治疗缺血性中风

中风是全球死亡和残疾的主要原因之一。缺血性中风导致再灌注后过量产生活性氧/氮（RONS），引发炎症反应，进一步导致细胞损伤。

2024年10月28日，华中科技大学董志强、苏州大学程亮、华中农业大学肖志东共同通讯在Biomaterials 在线发表题为“Zinc sulfide nanoparticles serve as gas slow-release bioreactors for H2S therapy of ischemic stroke”的研究论文，该研究为开发新型神经保护材料，该研究合成了硫化锌纳米颗粒（ZnS NPs）作为气体缓释生物反应器，稳定、持续释放H₂S，同时有效去除RONS。

研究开发了一种电荷辅助稳定（CAS）策略，细胞实验中，ZnS NPs可以减少氧-葡萄糖剥夺和再氧合（OGD/R）引起的氧化损伤，促进p-AMPK表达，增强小胶质细胞M2极化，减少炎症因子并减少神经元凋亡。此外，ZnS NPs增加内皮细胞的增殖和迁移，通过调节p-AKT蛋白促进新神经血管单位的形成。在大脑中动脉闭塞/再灌注（MCAO/R）诱导的缺血性中风小鼠中，H₂S缓慢释放，ZnS NPs显著减少梗死面积并恢复小鼠的活动能力。综上所述，研究表明ZnS NPs可以用作H₂S缓释生物反应器，提供了一种治疗中风引起的缺血再灌注损伤的新方法。

中风是全球第二大死亡原因，也是第三大致残原因。缺血性中风占中风的比例较大，其中血管闭塞导致神经细胞凋亡、血脑屏障破坏和脑组织坏死，导致患者严重功能障碍组织型纤溶酶原激活剂（tPA）和手术溶栓是临床上清除血栓的主要方法。另一方面，再灌注通过产生大量活性氧氮（RONS）并引发炎症而导致继发性损伤。因此，减少缺血再灌注损伤已成为缺血性中风治疗的关键。    

气体疗法利用各种气态分子，如一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、硫化氢（H₂S）和氢气（H₂），是一种新型治疗方式，已广泛应用于治疗肿瘤、组织修复和神经系统疾病。在这些气体中，硫化氢（H₂S）对生理和病理过程都有显著的调节作用，能够对中枢神经系统（CNS）产生积极影响。H₂S具有神经保护特性，如有效清除RONS，促进小胶质细胞向M2表型的极化，减轻炎症介质，减弱神经元凋亡，促进内皮细胞增殖和迁移，从而支持血管再生。

图1 .ZnS-PEG NPs的制备及作缺血性中风神经保护示意图（摘自Biomaterials）

然而，大多数H₂S供体释放量难以满足治疗需求，治疗期间需要增加剂量，进而增加药物毒性。此外，许多H₂S的快速释放不仅阻碍了持续治疗效果，还可能加剧身体损伤。因此，开发能够稳定、连续释放H₂S的供体对于有效、持久和低剂量治疗至关重要。值得注意的是，锌是CNS中最常见的金属离子之一，在各种大脑功能中发挥着关键作用，包括抗氧化机制、神经发生和免疫反应。在整个发育和成年期，锌充当突触活动和神经元可塑性的调节剂，锌状态的改变与中风、创伤性脑损伤和抑郁等神经系统疾病息息相关有关。

该研究通过有机相反法合成了粒径约为2至5nm的硫化锌纳米颗粒（Zn SNPs），进一步通过1,2-二硬脂酰基-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基（聚乙二醇）]（DSPE-PEG）修饰，获得生物利用度更好的ZnS-PE GNP。ZnS-PEG NPs能够稳定、连续释放H₂S，清除RONS。作者评估了ZnS-PEG NPs对各种培养细胞类型的影响，包括神经元、小胶质细胞和人脑微血管内皮细胞（HBMECs），这些细胞经受氧-葡萄糖剥夺/再氧合（OGD/R）以模拟缺血再灌注的过程。此外，利用大脑中动脉闭塞/再灌注（MCAO/R）诱导的急性缺血再灌注小鼠模型探索了ZnS-PEG NPs的治疗潜力。结果显示，ZnS-PEG NPs减轻了OGD/R导致的HBMECs、神经细胞损伤，促进了MCAO/R小鼠的脑组织修复和运动功能恢复，在缺血性中风治疗中的应用前景广阔。

参考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224004460?via%3Dihub