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Advanced Materials：中国科学院阎锡蕴/范克龙制备肽模板纳米酶，通过溶栓和神经保护作用治疗缺血性中风

2023-02-07 iNature iNature 发表于上海

缺血性中风纳米酶
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多功能PNzyme/MnO2纳米酶是一种智能治疗剂，在治疗过程中能够提供持久的保护，而以肽为模板的纳米酶靶向策略和生物相容性也为更有效地治疗IS奠定基础。

缺血性中风（IS）是致残和致死最常见的原因之一。溶栓和神经保护是目前改善缺血和再灌注损伤的两种主要治疗策略。

2023年2月2日，中国科学院生物物理研究所阎锡蕴及范克龙共同通讯在Advanced Materials在线发表题为“A Thrombin-Activated Peptide-Templated Nanozyme for Remedying Ischemic Stroke via Thrombolytic and Neuroprotective Actions”的研究论文，该研究设计了一种以肽为模板的二氧化锰纳米酶（PNzyme/MnO2），将功能肽的溶栓活性与纳米酶的ROS清除能力相结合。通过包含多个功能基序的自组装多肽，新型肽模板纳米酶能够结合血栓中的纤维蛋白、穿过血脑屏障，最终积聚在缺血神经元组织中，而血栓溶解基序也在凝血酶的作用下“开启”。

在小鼠和大鼠IS模型中，PNzyme/MnO2的血液循环时间有所延长，表现出较强的溶栓作用，并减轻了脑组织的缺血性损伤。此外，肽模板纳米酶还有效抑制了星形胶质细胞的活化和促炎细胞因子的分泌。研究表明， PNzyme/MnO2纳米酶发挥溶栓和神经保护作用，其具备较长的血液半衰期和较强的脑血栓靶向能力，可作为一种提高IS治疗疗效并预防继发性血栓形成的新型治疗剂。

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缺血性中风（IS）是由脑栓塞引起的常见中风类型，全世界每年有超过1000万新病例出现。由于IS的高死亡率和高致残率，其治疗和管理是一项严重的医疗和公共卫生挑战，进行血栓溶解以实现早期再灌注已被证明是一种有效的治疗策略。重组组织型纤溶酶原激活剂（tPA）是FDA唯一批准的溶栓剂，但其必须在发病4.5小时内给药以溶解凝结的血管。然而，研究表明tPA并不能为缺血性脑卒中患者提供持久的保护，这可能是由于其在血浆中半衰期较短所导致。tPA的治疗效果同样受到出血和脑水肿等不良事件的限制。因此，tPA的临床应用主要是对梗塞早期的治疗。
 
单一的溶栓治疗可能会因未能阻断再灌注产生的大量活性氧（ROS）而导致继发性损害，从而导致预后不良。当再灌注恢复缺血脑区域的血流和氧供应时，也会增强ROS的产生，如过氧化氢（H2O2）和超氧阴离子（O2• −）。促使抗氧化防御系统饱和后，过多的ROS可能刺激粘附分子和细胞因子的表达，直接或间接损伤组织和细胞，最终导致缺血-再灌注损伤并诱导炎症反应。研究还表明，ROS产生的不受控会导致红细胞膜的过氧化，从而影响二氧化碳和氧气的扩散以及毛细血管中红细胞的变形能力。
 
这些病理变化可能会加速脑微循环中的纤维蛋白沉积和微血栓形成，导致所谓的“无复流”现象，使脑缺血损伤和神经元损伤进一步恶化。因此，神经保护是改善缺血性卒中患者预后的另一个关键需求。ROS清除剂依达拉奉（Eda）已被批准用于肌萎缩侧索硬化的治疗，并尝试用于IS的治疗。然而，由于其半衰期短、生物利用度低、血脑屏障穿透效率低以及对肾脏和肝脏的潜在毒性作用，其在IS的临床治疗应用中受到限制。因此，整合溶栓和ROS清除的综合策略具备改善IS治疗效果的潜能，结合适当的靶向设计可以为IS患者带来更好的治疗效果。
 
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图1 PNzyme/MnO2的生物矿化合成及IS治疗示意图（摘自Advanced Materials ）
 
超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）作为主要的抗氧化酶协同清除ROS，在生理和病理条件下发挥着重要作用。但由于这些天然酶易失活、生产成本高、血脑屏障穿透效率低，因而不是理想的治疗药物。最近开发出一系列具有类SOD或类CAT活性的非蛋白纳米酶（如Mn3O4、CeO2和Cu5.4O），被用于清除氧化应激相关疾病中的ROS和维持生物系统中的氧化还原平衡。这类纳米酶具有与天然酶相当的内在ROS清除活性，并具有成本低、结构可设计、活性可调节等特点。一些研究表明，SOD-CAT级联纳米酶能够在病理条件下控制ROS水平，消除再灌注缺血组织中的ROS，并减轻IS动物模型中的组织和细胞损伤。
 
然而，这些纳米酶未能特异性靶向缺血性神经元组织，限制了其治疗效率。尽管可以通过表面修饰等策略改善纳米酶的生物分布，但由于其存在急性或慢性毒性的潜在风险，这些无机纳米酶的临床转化仍非常困难。与无机纳米材料相比，以多肽为基序的自组装纳米颗粒在生物相容性和靶向性方面更具优势。此外，基于肽的自组装纳米颗粒中存在丰富的金属结合位点，可作为生物矿化支架与无机离子相互作用形成肽包覆矿物。因此，使用自组装肽作为模板可以合成具有多靶向性和生物安全性的纳米酶，可能进一步改善缺血治疗效果。
 
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图2 PNzyme/MnO2的结构表征（摘自Advanced Materials ）
 
该研究通过使用自组装多肽作为PNzyme/MnO2纳米酶的模板，合成了一种具有溶栓和神经保护能力的新型治疗试剂。血栓溶解肽GRPAK在血栓形成部位被凝血酶切割后从多肽中释放出来，而纳米酶的SOD-CAT活性通过清除再灌注后产生的ROS来保护神经元组织并抑制炎症。通过向纳米酶模板多肽添加纤维蛋白结合、血栓溶解、凝血酶切割、血脑屏障穿越和凋亡神经元靶向的基序，实现了对血栓缺血区域的有效靶向。
 
理想情况下，多功能PNzyme/MnO2通过纤维蛋白结合基序（CREKA）特异性结合缺血脑区的血栓。凝血酶识别和切割序列LTPRGWRLGGC后释放血栓溶解肽（GRPAK），从而启动血栓溶解过程。通过T7序列（HAIYPRH）与内皮细胞上的转铁蛋白受体结合，脑缺血归巢肽序列（CLEVSRKNC）归巢于缺血性中风组织中经历凋亡的神经元细胞，PNzyme/MnO2可以穿过血脑屏障并在局部缺血组织中积累。血栓溶解和再灌注后产生的ROS将被纳米酶的级联SOD-CAT催化活性有效消除。
 
动物模型中，PNzyme/MnO2纳米酶在血栓溶解和减少神经元组织损伤和炎症方面效果明显，鉴于其在血液中的半衰期延长，预防继发性微血栓的形成也会增强其治疗效果。因此，这种多功能PNzyme/MnO2纳米酶是一种智能治疗剂，在治疗过程中能够提供持久的保护，而以肽为模板的纳米酶靶向策略和生物相容性也为更有效地治疗IS奠定基础。
 
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202210144

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