Acta Pharmacol Sin 陈元利/张步春/马传瑞团队合作揭示秋水仙碱抑制血管内膜增生作用机制

血管重塑又称为血管重构，是血管壁响应内外环境刺激而发生的一系列适应性功能和结构变化。血管细胞(如ECs)损伤后，信号传递给存活的ECs、平滑肌细胞(SMCs)和纤维细胞，引发一系列反应，包括诱导增生、迁移、表型转换、细胞凋亡抵抗以及细胞外基质合成和降解失衡，从而导致血管重塑的发生，是肺动脉高压、动脉粥样硬化、血管再狭窄以及血管内膜增生的共同病理基础。内膜增生是病理性血管重塑的结果，由VSMCs异常增殖和大量细胞外基质沉积导致。内膜增生的根本原因是内皮损伤、炎症和拉伸引起的血管平滑肌细胞(VSMC)的迁移和增殖。血管平滑肌细胞表型转化对血管内膜增生有重要作用。然而，对于血管内膜增生缺乏有效的预防和治疗措施。因此，揭示防治血管内膜增生的新靶点及发掘潜在的药物具有重要的科学和临床意义。

2024年12月11日，合肥工业大学食品与生物工程学院陈元利副教授、中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)张步春主任医师与天津中医药大学附属第一医院马传瑞副研究员团队在Acta Pharmacol Sin上合作发表了题为“Colchicine reduces neointima formation and VSMC phenotype transition by modulating SRF-MYOCD activation and autophagy”的研究论文，揭示了秋水仙碱抑制内膜新生和VSMC表型转化的作用与分子机制，为血管内膜增生性疾病的防治提供了新的见解。

首先，研究者通过结扎小鼠左颈总动脉建立血管内膜新生模型。实验结果显示，秋水仙碱能够有效抑制血管内膜增生。体外机制研究发现，秋水仙碱通过介导p-AKT和PCNA的表达抑制VSMC的增殖和迁移，并促进VSMC向收缩性表型转化。

为阐明秋水仙碱抑制血管内膜增生的分子机制，研究者发现秋水仙碱能够抑制FOXO3A的表达。过表达FOXO3A抑制VSMC收缩基因的表达，同时促进增殖基因的表达。而秋水仙碱恢复FOXO3A对VSMC收缩基因的抑制。

为了进一步探索秋水仙碱靶向FOXO3A的具体分子机制，研究者发现FOXO3A通过结合MSX1/2抑制SRF-MYOCD的转录活性。同时，秋水仙碱通过增加FOXO3A泛素化降解而抑制其表达。

血管内膜增生与细胞自噬异常密切相关，自噬作为一种重要的细胞内降解途径，参与调节VSMCs的生存、增殖、迁移和基质分泌等关键病理生理过程。研究者发现FOXO3A介导的自噬途径参与了VSMC的表型转变，而秋水仙碱可以抑制FOXO3A介导的VSMC自噬来维持血管收缩表型。

综上所述，该研究揭示了秋水仙碱抑制内膜增生与VSMC表型转化的作用与分子机制。秋水仙碱通过抑制FOXO3A与MSX1/2的相互作用，从而激活SRF-MYOCD复合体活性，促进VSMC收缩基因的表达。同时，秋水仙碱抑制FOXO3A介导的VSMC自噬来稳定血管收缩表型。上述研究结果证明，秋水仙碱是治疗血管内膜增生性疾病的潜在有效药物。

中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)张步春主任医师、合肥工业大学研究生朱文雅和王胜男为该文章第一作者，合肥工业大学陈元利副教授、杨潇潇副教授、中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)马礼坤主任医师和天津中医药大学附属第一医院马传瑞副研究员为该论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金项目、安徽省自然科学基金项目和中医药传承创新发展示范试点项目资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41401-024-01438-x