Cancer Res：中南大学黎志宏等找到了决定骨肉瘤对阿霉素（DOX）敏感性的关键因素！

化疗耐药性是导致骨肉瘤预后不良的主要原因之一。针对骨肉瘤的替代治疗策略有限，这表明提高对现有化疗药物的敏感性可能是改善患者预后的有效方法。

2024年9月4日，中南大学黎志宏、金鑫及涂超共同通讯在Cancer Research在线发表题为“PRKDC Induces Chemoresistance in Osteosarcoma by Recruiting GDE2 to Stabilize GNAS and Activate AKT”的研究论文，该研究发现PRKDC是决定骨肉瘤对阿霉素（DOX）敏感性的关键因素，PRKDC通过募集GDE2稳定GNAS和激活AKT诱导骨肉瘤化疗耐药。

临床样本的分析表明PRKDC在骨肉瘤中呈现高活性，功能性实验显示PRKDC的缺失显著增加了骨肉瘤对DOX的敏感性。从机制上看，PRKDC通过招募并结合GDE2来增强蛋白GNAS的稳定性。GNAS蛋白水平的升高随后激活了AKT磷酸化，从而赋予骨肉瘤对DOX的耐药性。PRKDC抑制剂AZD7648与DOX联合使用在小鼠异种移植模型和人体类器官中协同作用，强烈抑制了骨肉瘤的生长。总之，PRKDC-GDE2-GNAS-AKT调控轴抑制了DOX的敏感性，是提高骨肉瘤化疗疗效的可靶向候选目标。

骨肉瘤是全球最常见的原发性骨恶性肿瘤，主要发生在青少年和儿童群体中。骨肉瘤的主要治疗方法是手术和新辅助化疗，其中一线化疗的核心药物包括阿霉素（DOX）、顺铂、甲氨蝶呤和异环磷酰胺。尽管对肿瘤微环境和分子模式的认识有所加深，但骨肉瘤的预后在过去的20年中并未显著改善。耐药性的产生是导致不良预后的最常见原因。

DOX是蒽环类家族的一员，通过与DNA和DNA拓扑异构酶II相互作用来抑制肿瘤生长。DOX的耐药性涉及多种分子机制，包括药物外排、DNA修复增强、代谢改变和激酶相关通路的激活。已有研究表明，PI3K/AKT通路介导了对DOX的耐药性。DOX可诱导AKT激活，而PI3K/AKT抑制剂能显著增强其细胞毒性。多种分子已被证明可通过调控PI3K/AKT通路来影响DOX的敏感性。UDP-葡萄糖神经酰胺葡糖基转移酶是糖基化鞘脂类合成的关键酶，通过改变糖鞘脂富集微区的组成来激活AKT。LRP1B可直接结合NCSTN并调控其蛋白表达，从而调节PI3K/AKT通路，进而影响DOX耐药性。因此，进一步探索PI3K/AKT通路的调控网络可能为逆转骨肉瘤中的DOX耐药提供新的靶点。

机理模式图（图源自Cancer Research）

PRKDC编码DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）的催化亚基，这是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在癌症生物学中起着关键作用。已有证据表明，PRKDC在多种实体肿瘤中过度表达并发生磷酸化，因此被提出为潜在的治疗靶点。近年来，PRKDC已被确定为放疗和DNA损伤剂敏感性的关键调节因子。PRKDC还参与了先天性免疫反应，靶向PRKDC可以提高检查点抑制免疫疗法的效果。尽管PRKDC在细胞过程和癌症药物耐药性中具有重要作用，但其潜在机制仍不明确。

在该研究中，作者通过CRISPR筛选发现PRKDC是决定骨肉瘤对阿霉素（DOX）敏感性的关键因素。在潜在机制方面，研究结果揭示了PRKDC在DOX处理的细胞和化疗耐药性骨肉瘤中高度激活。PRKDC通过招募GDE2来稳定GNAS，从而激活PI3K/AKT通路，最终导致骨肉瘤对DOX的耐药性。这些发现首次表明，PRKDC/GDE2/GNAS/AKT轴在调节骨肉瘤对DOX的敏感性中起关键作用，并为提高DOX敏感性提供了新的靶点。

参考消息：

https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/17/2873/747062/PRKDC-Induces-Chemoresistance-in-Osteosarcoma-by