J Med Chem：发现和优化二氢喹啉-2(1H)-酮作为新型高选择性和口服生物可利用的磷酸二酯酶 5 抑制剂用于治疗肺动脉高压

磷酸二酯酶5（Phosphodiesterase 5，简称PDE5）是一种对环鸟苷酸（cGMP）具有特异性水解功能的酶，广泛分布于多种组织中，包括平滑肌、肺组织和海绵体等。PDE5在调节cGMP信号通路中扮演重要角色，参与多种生理和病理过程，因此其成为许多疾病治疗的重要靶点。特别是在勃起功能障碍（ED）和肺动脉高压（PAH）中，PDE5抑制剂的作用机制得到了广泛研究，并取得了显著的临床成功，如目前常用的西地那非（商品名：万艾可）就是一种经典的PDE5抑制剂。然而，由于现有药物在选择性、安全性和疗效上的局限性，开发新型高选择性、高效能的PDE5抑制剂仍具有重要意义。

本研究对PDE1抑制剂10c进行了从“初步发现（Hit）”到“先导化合物（Lead）”的结构优化，目的是提高其对PDE5的选择性和活性，同时减少对其他PDE亚型的抑制作用，从而降低潜在副作用。优化后，研究人员设计并合成了化合物14b。这种化合物对PDE5A表现出卓越的抑制活性，半数抑制浓度（IC50）仅为3 nM。此外，14b对其他PDE亚型（包括PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10和PDE11）表现出超过1125倍的选择性，证明其具有高度特异性。这种高选择性是PDE5抑制剂药物开发的重要突破，能够显著减少脱靶效应引起的不良反应。

在药效和安全性方面，14b的表现同样令人瞩目。实验表明，14b在多个药理模型中展现出良好的安全特性。在单莨菪碱（MCT）诱导的PAH大鼠模型中，研究进一步验证了14b的治疗效果。结果显示，相较于已上市药物西地那非（10.0 mg/kg），14b以更低剂量（5.0 mg/kg）显著改善了PAH相关的关键指标，包括降低平均肺动脉压（mPAP）和改善右心室肥厚指数（RVHI）。mPAP的降低表明14b能够有效缓解肺动脉高压，减轻血管压力负担；RVHI的改善则反映其在抑制心脏右心室重构方面具有潜在的保护作用。与西地那非相比，14b的更高效能和低剂量优势使其在治疗PAH方面展现出广阔前景。

从分子设计到体内验证，研究揭示了14b作为一种新型PDE5抑制剂的多重优势。首先，其对PDE5的超高选择性和高活性为靶向治疗提供了基础，有望减少对其他PDE亚型的非特异性抑制作用，降低药物相关副作用。其次，14b在动物模型中的优越药效学性能，特别是在改善PAH相关指标方面的突出效果，进一步支持其作为候选药物的潜力。此外，其良好的安全性为后续临床开发奠定了基础。

肺动脉高压是一种以肺血管阻力增加为特征的慢性、进行性疾病，常导致右心室功能衰竭，严重影响患者生活质量，且预后较差。目前，尽管已有多种药物用于治疗PAH，但仍存在疗效有限、耐受性问题以及高成本等挑战。因此，开发具有更高选择性、更低副作用和更好疗效的新药显得尤为重要。化合物14b的研究成果不仅为PDE5抑制剂领域提供了新的结构范例，也为治疗PAH开辟了新路径。

综上所述，化合物14b是一种新型高选择性PDE5抑制剂，其卓越的药效学性能和安全特性使其成为治疗肺动脉高压的潜在候选药物。这项研究成果为PDE5靶向药物的开发提供了重要参考，同时也为PAH患者带来了新的治疗希望。未来，还需进一步开展深入研究，包括长期毒性评估和临床试验，以进一步验证其在实际应用中的安全性和有效性。

参考文献：

Zhang B, Zou ZK, Cai JF, Tan WM, Chen JW, Li WE, Liang JN, Wu WP, Wang G, Ruan XH, Zhao PL. Discovery and Optimization of Dihydroquinolin-2(1H)-ones as Novel Highly Selective and Orally Bioavailable Phosphodiesterase 5 Inhibitors for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. J Med Chem. 2024 Dec 5. doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c02123. Epub ahead of print. PMID: 39636241.